苗文琪 張 琳 李 貝 袁明霞*

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100730；2. 首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院消化內(nèi)科，北京 100730)

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)是一種由不同的基因突變引起的常染色體隱性遺傳的遠端腎小管疾病[1]。1966年由Gitelman等[2]首次報道，其致病基因于1996年被成功克隆[3]。GS患者生活質量明顯下降，長期的低鉀、低鎂可能導致糖代謝異常、腎功能受損等合并癥而影響預后。早期診斷、合理治療及監(jiān)測病情非常必要[4]。本文結合相關文獻對首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院內(nèi)分泌科于2017年8月收治的1例GS進行總結分析，旨在引起臨床醫(yī)生對GS的重視，加強對此病的認識。

1 病例資料

1.1 基本病史

男性，14歲，主因“胸悶、氣短1周，四肢乏力5 d”入院。1周前受涼后出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽，無發(fā)熱。于當?shù)蒯t(yī)院查血鉀低(2.81 mmol/L)，診斷為“急性支氣管炎、低鉀血癥”，予以抗炎(頭孢唑肟 2 g/d)及靜脈補鉀2 d，癥狀稍有緩解。5 d前無明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力、麻木，能正常行走，伴心悸。

復查血鉀仍低(2.59 mmol/L)，改為口服氯化鉀溶液10 mL 3次/d，上述癥狀無明顯改善。3 d前來就診，查血鉀3.47 mmol/L，為進一步診治以“低鉀血癥原因待查”收入院?；颊呷朐簳r一般情況可，飲食正常，營養(yǎng)充足，發(fā)育良好，身高178 cm，體質量75 kg，身高較2014年北京市14歲男生平均身高高約7.38 cm[5]。既往史：體健，否認特殊藥物服用史。家族史：其祖母有低鉀血癥、帕金森癥。

1.2 查體

神志清楚，精神可，血壓(blood pressure,BP) 111/82 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，甲狀腺未觸及，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性羅音。心界不大，心率92次/min，心律齊。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及。雙下肢不腫，四肢肌力V級。

1.3 輔助檢查

(1)門診檢查：(2017-8-22)血鉀2.81 mmol/L，血氯94.4 mmol/L，血鈣2.58 mmol/L，血鎂0.59 mmol/L；(2017-8-26)血鉀3.47 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，血鈣2.68 mmol/L(2.2～2.6 mmol/L)，血鎂0.54 mmol/L(0.7～1.1 mmol/L)；(2)入院后檢查(住院期間規(guī)律補鉀、鎂治療)：血氣分析：pH值為7.434，二氧化碳分壓 47 mmHg，血液堿剩余7 mmol/L，血漿碳酸氫根濃度31.7 mmol/L，標準碳酸氫根濃度 30.8 mmol/L；生化常規(guī)：鉀3.17 mmol/L(3.5～5.5 mmol/L)，鈉138.0 mmol/L(135～145 mmol/L)，氯 97.0 mmol/L(96～110 mmol/L)，鈣 2.47 mmol/L(2.20～2.60 mmol/L)，鎂0.66 mmol/L(0.70～1.10 mmol/L)；24 h尿鉀 49.44 mmol/24 h(25～125 mmol/24 h)(與生化常規(guī)血鉀同步)；24 h尿鈣<2.50 mmol/24 h(2.5～7.5 mmol/24 h)(因患者血鉀正常后要求出院，未能完善尿鈣/尿肌酐檢查)；血糖：空腹血糖4～6 mmol/L，糖化血紅蛋白 5.0%；甲狀腺功能及抗體未見異常。腎臟B超：未見異常；血肌酐 53.8 μmol/L，腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR)187.93 mL·min-1·1.73 m-2； 尿常規(guī)：尿蛋白陰性，尿糖陰性，酮體陰性， 尿膽原 3.3 μmol/L(3.3～17.0)，尿相對體積質量 1.025(1.003～1.030)，尿pH值 6.5(5.4～8.4)；24 h尿游離皮質醇：95.36 μg/24 h(58～403 μg/24 h)；血皮質醇節(jié)律(nmol/L)：2.42(0 am)，229.00(8 am)，106.77(4 pm)，(參考范圍 0～275.90)；ACTH節(jié)律(pmol/L)：29.51(0 am)，113.95(8 am)，65.83(4 pm)(參考范圍 32.69～287.38)；臥立位試驗結果見表1。

心電圖：正常心電圖。(3)基因檢測結果：發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有2個雜合突變(表2，圖1)。

表1 臥立位試驗結果 Tab.1 Results of postural stimulation test

表2 SLC12A3基因外顯子測序結果Tab.2 Results of exon sequencing of SLC12A3 gene

圖1 SLC12A3基因有2個雜合突變樣本分析Fig.1 Sample analysis two heterozygous mutations in the SLC12A3 gene

1.4 Gitelman綜合征診斷

診斷依據(jù)：①慢性低鉀血癥合并腎臟排鉀增多；②代謝性堿中毒；③低鎂血癥；④低尿鈣癥；⑤血漿腎素水平增高；⑥血壓正常；⑦正常的腎臟超聲表現(xiàn)。

1.5 治療經(jīng)過

鼓勵鈉鹽攝入，予以富含鉀和鎂飲食，口服氯化鉀緩釋片1 g(3次/d)、門冬氨酸鉀鎂1片(3次/d)，1周后癥狀明顯緩解，血鉀恢復正常，血鎂較入院時無明顯變化，仍低于正常(0.56 mmol/L)。出院時加強宣教，告知注意事項與監(jiān)測要求。

2 討論

Gitelman綜合征常由遠曲小管噻嗪類利尿劑敏感的Na+-Cl-共同轉運體(Na-Cl cotransporter，NCCT)的編碼基因SLC12A3發(fā)生突變所致[6-7]。SLC12A3基因位于染色體16q13，包括26個外顯子，由1 021或1 030個氨基酸殘基組成，SLC12A3突變類型包括無義突變、錯義突變、移碼突變、剪切、插入和缺失位點突變，中國人SLC12A3主要突變類型為T60M，突變頻率約為33%[8]，基因分析發(fā)現(xiàn)本例患者即為外顯子第208號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的錯義突變(雜合T60M突變)，合并第2 715號核苷酸由胞嘧啶變異為胸腺嘧啶的無義突變，研究[8]表明T60M攜帶者的發(fā)病年齡、生長發(fā)育遲緩、四肢乏力等癥狀的發(fā)生與其他突變攜帶者差異無統(tǒng)計學意義。目前已有超過400種基因突變點被明確可以導致NCCT功能和/或結構異常[9-10]。NCCT特異表達于腎臟遠曲小管(distalconvolutedtubules，DCT)管腔上皮的頂膜，是DCT重吸收Na+、Cl-的主要途徑，NCCT失活后DCT重吸收Na+、Cl-減少，使DCT及集合管Na+/H+和Na+/K+交換增加，水丟失過多致使血容量減少，從而激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)系統(tǒng)，最終導致低血鉀、代謝性堿中毒[11]。管腔側Na+重吸收減少，則Na+/Ca2+交換增加，進而管腔側Ca2+重吸收增加，導致尿鈣減少?；颊叩脱V的機制可能與SLC12A3基因突變影響DCT鎂離子的轉運，導致Mg2+丟失過多，從而血鎂降低；此外，血鎂降低可能與Na+依賴的Mg2+重吸收減少有關[12]。有研究[13]推測基因突變可同時影響NCCT和瞬時受體電位陽離子通道-6(transient receptor potential channel-6，TRPM-6)活性，由TRPM-6失活引起的低鎂血癥程度可能會間接反映NCTT的功能。

GS主要臨床特征為低血鉀、低血鎂、低血氯、低尿鈣、正?；蚱脱獕骸⒋x性堿中毒以及RAAS活性增高[14]。排除長期口服利尿劑等藥物、嘔吐、腹瀉、皮質醇增多癥、原發(fā)性醛固酮增多癥，根據(jù)臨床表現(xiàn)和實驗室檢查可基本診斷GS。但GS與經(jīng)典型Bartter綜合征在臨床特點上存在交叉，極易誤診。2017發(fā)布的《Gitelman綜合征診治專家共識》[4]中詳細列明了Gitelman綜合征與經(jīng)典型Bartter綜合征的鑒別診斷要點。對于GS，除低血鎂和低尿鈣外，臨床上單純補鉀不補充鎂難以糾正低血鉀也是鑒別要點。低血鉀患者同時伴有低血鎂者一定要注意考慮GS可能?；驒z測可以明確診斷。

鑒別診斷：(1)Bartter綜合征[15-16]：兩者均有低血鉀、腎性失鉀、低氯性代謝性堿中毒、RAAS激活但血壓不高等共同特點。但此患者合并低血鎂、低尿鈣，無生長發(fā)育遲緩，支持Gitelman綜合征。明確鑒別診斷有賴于基因檢測。(2)飲食正常：無嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，可除外攝入不足、消化道失鉀所致低鉀。(3)無利尿劑、腎上腺皮質激素、胰島素、β2-受體激動劑等影響血鉀的藥物服用史：但患者曾使用頭孢類抗生素。頭孢菌素可致鉀離子排出增多，導致低血鉀[17]。該患者在使用頭孢菌素后出現(xiàn)乏力，低血鉀的情況，不除外藥物所致低鉀。這類低鉀停藥后多可恢復。該患者停用頭孢多日后仍有低鉀，也可能在原有低鉀基礎上使用頭孢加重低鉀。(4)甲狀腺功能正常：不支持甲狀腺周圍麻醉導致的轉移性低血鉀。(5)血皮質醇、ACTH節(jié)律符合生理性節(jié)律：不支持皮質醇增多癥所致低鉀。(6)無高血壓病史：臥立位試驗提示RAAS被激活，腎素水平增高，可以除外原發(fā)性醛固酮增多癥[18]和Liddle綜合征[19]。(7)血氣分析：提示代堿，可以除外腎小管酸中毒和Fanconi綜合征[20]。

在治療方面，加強患者教育和管理非常重要。應鼓勵患者根據(jù)個人飲食習慣多進食含氯化鈉、富含鉀和鎂的食物。教育患者注意治療藥物的不良反應，特別是鎂鹽導致的腹痛、腹瀉和氯化鉀引起的胃腸刺激。特別需要教育患者發(fā)生緊急狀況時應該如何處理。告知患者可以適當運動，但參加大強度運動及競技運動時要特別注意。在大量出汗、腹瀉或嘔吐時需及時補充電解質，避免發(fā)生嚴重合并癥。

值得注意的是，確診的GS患者需進行詳細的家系調查，以做到早期診斷和干預。經(jīng)動員，該患者母親進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)SLC12A3基因有1個雜合突變，父親拒絕檢查。患者妹妹基因檢測未發(fā)現(xiàn)突變位點。

致謝：感謝北京大學人民醫(yī)院內(nèi)分泌科蔡曉凌醫(yī)生、張思敏醫(yī)生協(xié)助進行基因檢測并提供基因檢測報告。