胡亞南，楊吉操，王喜歡

(南陽市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科，河南 南陽473000)

冠心病能夠?qū)е禄颊邜盒孕难芗膊〉陌l(fā)生，增加患者的病死率[1，2]。流行病學(xué)研究顯示，冠心病的發(fā)病率可達(dá)345～378/10萬人左右，同時(shí)在老齡人群特別是合并有高血壓疾病的人群中，冠心病的發(fā)病率可進(jìn)一步上升[3，4]。

分子生物因素的改變，能夠影響心肌細(xì)胞的收縮、增加心臟泵血的負(fù)荷，并導(dǎo)致冠狀動脈內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，增加內(nèi)皮細(xì)胞的粥樣硬化等病理性改變，促進(jìn)冠心病的病情進(jìn)展。蘭尼堿受體（RyR2）、I型膠原吡啶交聯(lián)終肽（ICTP）能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流及細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的波動，增加鈣誘導(dǎo)下的鈣離子釋放的異常，促進(jìn)心肌細(xì)胞的病變；B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄抑制劑BTB和CNC同源類似物2(BACH2）能夠保護(hù)患者的自身免疫功能，抑制炎癥因子對于冠狀動脈內(nèi)皮的損害，改善病情[5，6]。為了進(jìn)一步揭示 RyR2、BACH2、ICTP 等指標(biāo)與冠心病的病情關(guān)系，本次研究收集了相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了分析，探討了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)及其與患者心功能及心肌酶譜的關(guān)系，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 患者一般資料 選取2015年8月-2017年6月在南陽市第二人民醫(yī)院接受治療的冠心病患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴年齡≥18周歲；⑵經(jīng)冠脈造影確診為冠心病者；⑶無其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者；排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴臨床資料不全者；⑵合并免疫功能障礙者。根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)共納入病例數(shù)80例，男 48例，女 32例，年齡52～78歲，平均 65.36±3.45歲；對照組納入排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18周歲，無嚴(yán)重疾病者，共納入80例，男40例，女40例，年齡55～78歲，平均65.38±3.62歲。兩組患者的年齡、性別等一般資料比較無明顯差別，具有可比性。本項(xiàng)研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會評審?fù)ㄟ^，且所有患者均知情同意。

1.2 檢測方法 所有患者均于入院24h內(nèi)采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，自然凝固后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中RyR2、BACH2、ICTP水平，檢測試劑盒購自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；另一份用做檢測NT-proBNP 和 CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP 采用的是膠體金法，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3 評價(jià)指標(biāo) 觀察兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平，比較兩組研究對象心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的差異，分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)錄入后，采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)采用例進(jìn)行表示，計(jì)量資料復(fù)合正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組研究對象 RyR2、BACH2、ICTP、心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Pearson相關(guān)分析法分析冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子和心肌酶指標(biāo)的相關(guān)性。P＜0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較 觀察組患者的RyR2相對表達(dá)和ICTP水平高于對照組（P＜0.001），BACH2相對表達(dá)低于對照組（P＜0.001）。 見表 1。

表1 兩組研究對象RyR2、BACH2、ICTP水平的比較

2.2 兩組研究對象心功能和心肌酶指標(biāo)的比較觀察組患者的LVEF水平低于對照組 （P＜0.001），NT-proBNP 和 CTnl水平高于對照組（P＜0.001）。見表2。

表2 兩組研究對象心功能和心肌酶指標(biāo)的比較

2.3 兩組研究對象細(xì)胞炎性因子水平的比較 觀察組患者的IL-18、IL-6和hs-CRP水平高于對照組（P＜0.001）。見表 3。

表3 兩組研究對象細(xì)胞因子水平的比較

2.4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子的相關(guān)性 冠心病患者的RyR2、ICTP水平與 LVEF 負(fù)相關(guān)，與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6和hs-CRP水平正相關(guān)；BACH2水平與LVEF正相關(guān)， 與 NT-proBNP、CTnl、IL-18、IL-6 和 hs-CRP水平負(fù)相關(guān)。見表4。

3 討論

近年來老齡患者人群中冠心病的發(fā)病率逐漸升高，嚴(yán)重威脅到了患者的生命健康，長期的病情進(jìn)展可以增加心肌梗塞、肺水腫、肺動脈高壓或者其他心腦血管疾病的發(fā)生[7，8]。現(xiàn)階段臨床上老齡冠心病人群的總體治療有效率不足25%[9，10]，而通過對于冠心病發(fā)病過程中不同生物學(xué)機(jī)制的研究，可以為臨床上疾病的綜合性診療或者臨床預(yù)后評估提供依據(jù)。

不同的分子生物學(xué)相關(guān)指標(biāo)的改變，能夠促進(jìn)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷、促進(jìn)單核細(xì)胞或者泡沫細(xì)胞等對于血管肌層的浸潤等，加劇心血管粥樣硬化的發(fā)生。RyR2的表達(dá)異常，能夠增加細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)中鈣離子通道的異常，抑制鈣離子通道的定時(shí)開放，導(dǎo)致心肌細(xì)胞的收縮功能異常，同時(shí)RyR2的表達(dá)的波動能夠降低心肌細(xì)胞抗氧化能力，降低細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；ICTP是細(xì)胞間質(zhì)成分中能夠誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)，ICTP的表達(dá)上升能夠增加IL-6或IL-10等指標(biāo)對于心肌細(xì)胞或者冠狀動脈血管的浸潤程度，增加冠心病血管脂質(zhì)沉積的風(fēng)險(xiǎn)。ICTP的表達(dá)上升，還能夠促進(jìn)單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞對于冠狀動脈血管的粥樣硬化性損傷作用，增加血管狹窄的風(fēng)險(xiǎn)[11]；BACH2能夠調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，改善T淋巴細(xì)胞的自身性免疫作用，提高心肌細(xì)胞對于外界損傷的自身性保護(hù)作用。已有的部分研究揭示了BACH2或者RyR2等在心血管疾病患者中的表達(dá)波動情況，認(rèn)為異常表達(dá)的相關(guān)指標(biāo)能夠影響到心血管疾病的預(yù)后及治療敏感性，但缺乏對于其與患者心肌酶譜等的關(guān)系研究。

表4 冠心病患者RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞因子的相關(guān)分析

本次研究發(fā)現(xiàn)，在冠心病患者的血清中存在明顯的相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)的表達(dá)異常，其中RyR2、BACH2、ICTP等的波動程度雖然不一，但提示其均可能參與到了冠心病的病情進(jìn)展過程中，特別是RyR2、ICTP的高表達(dá)，能夠在影響到下列幾個(gè)方面的途徑，促進(jìn)冠心病患者的發(fā)生：⑴RyR2的高表達(dá)，影響到鈣誘導(dǎo)鈣釋放系統(tǒng)的激活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的鈣離子濃度的下降，心臟的泵血功能及心肌細(xì)胞的代償功能可明顯下降；⑵ICTP的高表達(dá)促進(jìn)了泡沫細(xì)胞對于冠狀動脈血管內(nèi)皮的浸潤，促進(jìn)了粥樣斑塊的形成，增加了血栓的形成風(fēng)險(xiǎn)，血管可進(jìn)行性發(fā)生狹窄。BACH2相對量的相對下降，失去了對于冠心病的保護(hù)作用，保護(hù)心肌細(xì)胞免受氧自由基毒性的作用降低。王智超等[12，13]研究者在探討了82例樣本量的冠心病患者的血清學(xué)指標(biāo)譜的變化過程中發(fā)現(xiàn)，RyR2在急性發(fā)病的冠心病患者中的短時(shí)間內(nèi)的波動更為明顯，其表達(dá)濃度受到患者的病情嚴(yán)重程度及心肌細(xì)胞的損傷程度等的影響。冠心病患者心臟射血分?jǐn)?shù)的下降及NT-proBNP和CTnl等心肌酶譜的上升，提示心肌細(xì)胞膜的完整性損傷及心肌細(xì)胞收縮功能的不足，這主要考慮與冠心病患者的長期心臟供血不足及冠狀動脈的病變影響有關(guān)。細(xì)胞炎癥因子是影響到冠心病患者臨床預(yù)后的重要指標(biāo)，IL-18、IL-6和hs-CRP等指標(biāo)的上升能夠影響到心肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷，增加心肌細(xì)胞的凋亡及壞死[14]，本次研究中相關(guān)炎癥因子的上升提示冠心病患者體內(nèi)往往存在不同程度的瀑布式炎癥反應(yīng)的激活。最后，本次研究發(fā)現(xiàn)RyR2、BACH2、ICTP水平與心功能、細(xì)胞炎性因子的相關(guān)性較為明顯，一方面提示RyR2、BACH2等炎癥因子可以作為臨床上評估患者臨床預(yù)后的潛在指標(biāo)，同時(shí)也提示相關(guān)指標(biāo)可能通過影響到心肌細(xì)胞破壞或者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的激活，參與到病情進(jìn)展過程中，特別是其中關(guān)于RyR2、BACH2、ICTP與細(xì)胞炎癥因子相關(guān)性的分析研究，從機(jī)制上分析主要考慮與RyR2、BACH2、ICTP對于單核細(xì)胞或者巨噬細(xì)胞的上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)了IL-6或者IL-10的分泌，增加了炎癥信號通路的激活作用有關(guān)[15]。

綜上所述，冠心病患者的RyR2相對表達(dá)量和ICTP水平較高，BACH2相對表達(dá)量較低，且與心功能、炎性細(xì)胞因子水平密切相關(guān)。