楊曉娟 王磊 惲艷琴 文愛東

摘 要 目的：為臨床合理使用曲美他嗪提供參考。方法：對我院2017年1-6月住院患者曲美他嗪的使用情況進行回顧性分析，并評價其使用的合理性。結果：使用曲美他嗪的患者共有3 934例，集中于60～80歲年齡段，男性多于女性，主要疾病類型為冠心病，集中于心血管內科、心血管外科、老年科等科室；其中，合理病例1 252例（占31.83%），不合理病例2 682例（占68.17%）。不合理用藥主要表現(xiàn)為超適應證用藥（1 163例，占43.36%）、禁忌證用藥（119例，占4.44%）、給藥時機不適宜（1 180例，占44.00%）、用法用量不適宜（適應證合理且無禁忌證，220例，占8.20%）。結論：我院住院患者曲美他嗪用藥仍存在較為明顯的不合理現(xiàn)象。臨床醫(yī)師應嚴格把握其禁忌證和適應證，醫(yī)院應通過多種途徑及時向臨床醫(yī)師傳遞最新用藥信息，進行合理用藥教育，此外還可通過信息化手段限制曲美他嗪的適應證及用法用量，采取多種措施保障患者的用藥安全。

關鍵詞 曲美他嗪；合理性評價；超適應證；禁忌證；給藥時機；合理用藥；用法用量

中圖分類號 R541；R969 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）16-2273-05

ABSTRACT OBJECTIVE： To provide reference for rational use of trimetazidine in clinic. METHODS： Clinical application of trimetazidine in our hospital during Jan.-Jun. 2017 was analyzed retrospectively to evaluate the rationality of trimetazidine use. RESULTS： Totally 3 934 patients received trimetazidine and mainly aged 60-80 year old； the male was more than female； main type of disease was coronary heart disease； main departments were cardiovascular medicine department， cardiovascular surgery department and geriatric department. There were 1 252 rational cases （accounting for 31.82%） and 2 682 irrational cases （accounting for 68.18%）. Main manifestations of irrational drug use included hyper-indication medication （1 163 cases， 43.36%）， contraindication （119 cases， 4.44%）， unsuitable medication timing （1 180 cases， 44.00%）， unsuitable usage and dosage （rational indications without contraindication， 220 cases， 8.20%）. CONCLUSIONS： In our hospital， there is still obvious unreasonable use of trimetazidine in the patients. The clinicians should strictly grasp the indications and contraindications. It is necessary to deliver the latest medication information to clinicians in a variety of ways. The clinicians also should provide rational drug use education， inhibit the indications， usage and dosage of trimetazidine by means of information method， and take a variety of measures to ensure the safety of the patients.

KEYWORDS Trimetazidine； Rationality evaluation； Hyper-indication； Contraindication； Medication timing； Rational drug use； Usage and dosage

近年來，在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱“冠心病”）患者藥物治療中，優(yōu)化心肌能量代謝途徑成為新的干預手段。曲美他嗪[Trimetazidine，化學名為1-（2，3，4-三甲氧芐基）哌嗪二鹽酸鹽]可通過阻斷長鏈3-酮酯酰乙酰輔酶A硫解酶抑制脂肪酸的β氧化，從而促進葡萄糖氧化，降低缺血心肌細胞的耗氧量，優(yōu)化心肌細胞的能量代謝，進而發(fā)揮抗心肌缺血作用，是目前冠心病治療的二線藥物[1]。盡管該藥在改善心肌細胞能量代謝方面有一定效果，但其安全性問題仍不容忽視，尤其是其嚴重不良反應如神經系統(tǒng)癥狀（帕金森癥狀、步態(tài)不穩(wěn)、不寧腿綜合征等）[2]。此外，該藥主要以原型經腎排泄，故常規(guī)劑量下腎功能減退患者曲美他嗪的暴露量增加，相應嚴重藥品不良反應事件的發(fā)生風險也隨之增高[3]。鑒于此，其說明書中明確指出，有震顫癥、帕金森病、不寧腿綜合征、肌酐清除率低于30 mL/min者禁用；歐洲藥品管理局（EMA）亦在一系列嚴密的安全性及有效性評價數(shù)據基礎上于2012年6月22日發(fā)布信息，建議限制使用含曲美他嗪的藥物，僅將其作為心絞痛治療的二線用藥和輔助治療用藥[1]。我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年8月亦發(fā)布安全通告，要求限制該藥適應證，并密切關注其不良反應[2]。為了解曲美他嗪的臨床使用情況，以期為其臨床合理使用提供參考，筆者采用回顧性研究方法，對我院2017年1月1日-6月30日住院患者曲美他嗪的使用情況進行了分析和評價。

1 資料與方法

1.1 資料來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），由我院信息科協(xié)助調取2017年1月1日-6月30日使用了曲美他嗪的全部住院患者的病歷資料，包含患者基本信息（姓名、性別、年齡、體質量、診斷、血肌酐水平、入出院時間、科室）和使用藥品信息（名稱、廠家、劑量、頻次、途徑、開始時間、結束時間等）。

1.2 研究方法

逐份查閱電子病歷，提取患者的血肌酐和體質量信息，據此計算肌酐清除率。依據曲美他嗪（萬爽力）藥品說明書、國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應信息通報（第62期）[2]中有關曲美他嗪禁忌證、適應證、用法用量和注意事項的規(guī)定進行使用合理性評價。禁忌證界定為：對藥品任一組分過敏者禁用；帕金森病、帕金森綜合征、震顫癥、不寧腿綜合征以及其他相關的運動障礙者禁用；嚴重腎功能損害者（肌酐清除率<30 mL/min）禁用。適應證界定為：在成年人中僅作為附加療法對一線抗心絞痛療法控制不佳或無法耐受的穩(wěn)定型心絞痛患者進行對癥治療。用法用量界定為：口服，每日3次，每次1片（20 mg），三餐時服用；中度腎功能損害者（肌酐清除率30～60 mL/min）推薦劑量為每日2次，每次1片（20 mg）。注意事項界定為：不適用于對不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死的初始治療，不應用于入院前或入院后最初幾日的治療。

評價標準：（1）如診斷中有帕金森病、帕金森綜合征、震顫癥、不寧腿綜合征，或計算所得肌酐清除率<30 mL/min者，均直接判定為“禁忌證用藥”；（2）排除第（1）項后，剩余病例診斷中如有冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心絞痛、冠脈支架植入術后則判定為“適應證適宜”，反之則為“超適應證用藥”；（3）對“適應證適宜”處方再次進行點評，如診斷中并含急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、不穩(wěn)定型心絞痛且在入院第1日給予曲美他嗪者判定為“給藥時機不適宜”，其余判定為“給藥時機適宜”；肌酐清除率>60 mL/min，用法用量為口服，每日3次，每次20 mg，或肌酐清除率30～60 mL/min，用法用量為口服，每日2次，每次20 mg，判定為“用法用量適宜”，其余判定為“用法用量不適宜”。評價結果判定：不存在“禁忌證用藥”，同時滿足“適應證適宜”“給藥時機適宜”“用法用量適宜”3項者判定為“合理”，其余判定為“不合理”。

采用Excel 2013軟件進行數(shù)據統(tǒng)計和分析。

2 結果

2.1 曲美他嗪使用整體情況分析

我院2017年1月1日-6月30日使用曲美他嗪的住院患者共計3 934例，其中年齡最小的2歲，最大的96歲，平均59.4歲；男性2 778例，女性1 156例；使用科室以心血管內科為主，共3 097例（占78.72%）；臨床診斷主要包括冠心病、各型心律失常、先天性心臟病、病毒性心肌炎、心力衰竭、擴張型心肌病、高血壓性心臟病、糖尿病、腫瘤、眩暈綜合征等。患者性別和年齡分布見表1；使用曲美他嗪的患者科室分布見表2。

2.2 曲美他嗪使用合理性評價

3 934例使用曲美他嗪的病例中，使用合理者為1 252例（占31.82%），使用不合理者為2 682例（占68.17%）。不合理用藥涉及禁忌證用藥、超適應證用藥、給藥時間不適宜、用法用量不適宜等類型。

2.2.1 禁忌證用藥 禁忌證用藥病例為119例，占總用藥例數(shù)的3.02%，占不合理用藥總例數(shù)的4.44%。其中，肌酐清除率<30 mL/min仍使用該藥的患者有114例，占95.80%；合并帕金森病仍使用該藥的有5例，占4.20%。

2.2.2 超適應證用藥 超適應證用藥病例為1 163例，占總用藥例數(shù)的29.56%，占不合理用藥總例數(shù)的43.36%。超適應證用藥的病種主要涉及心力衰竭、各型心律失常、病毒性心肌炎、心肌?。ò〝U張型、肥厚型、兒茶酚胺性、結締組織病性、尿毒癥性）、風濕性心臟病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等。

2.2.3 給藥時機不適宜 給藥時機不適宜病例為1 180例，占總用藥例數(shù)的29.99%，占不合理用藥總例數(shù)的44.00%。

2.2.4 用法用量不適宜 用法用量不適宜病例為220例，占總用藥例數(shù)的5.59%，占不合理用藥總例數(shù)的8.20%。曲美他嗪用法用量不適宜的類型分布見表3。

3 討論

3.1 曲美他嗪的整體使用情況

曲美他嗪通過調節(jié)心肌能量底物，抑制脂肪酸氧化，優(yōu)化心肌能量代謝，改善心肌缺血及左心功能，緩解心絞痛癥狀[3-4]。流行病學調查顯示，冠心病好發(fā)于中老年人群，男性多于女性，目前該病已成為歐美國家最多見的一種疾病，近10余年來該病發(fā)病率在我國也呈明顯的上升趨勢[3，5]。本研究顯示，我院使用曲美他嗪的患者主要集中于60～80歲年齡段，其次為41～59歲年齡段；主要疾病類型為冠心病，且男性、女性比例約為2.40 ∶ 1；使用科室集中于心血管內科、心血管外科、老年科等。這與老年患者常常具有冠心病、糖尿病等多種疾病共存的特點相符[5]。

3.2 曲美他嗪使用的合理性

3.2.1 禁忌證用藥問題 曲美他嗪主要通過腎以原型清除。文獻報道，老年患者可能由于生理性或病理性的腎功能降低，從而增加曲美他嗪的暴露量，導致血漿藥物濃度升高，使發(fā)生嚴重不良反應的概率增加[1-2]，因此該藥應禁用于嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30 mL/min）的老年患者。Martí Massó JF等[6]報道，130例接受曲美他嗪治療的患者中有56例（43%）出現(xiàn)運動功能障礙，其中20例出現(xiàn)藥物導致的帕金森癥狀，15例出現(xiàn)步態(tài)紊亂行為，9例出現(xiàn)震顫行為，12例患有帕金森病者用藥之后癥狀加重。Masmoudi K等[7]報道，曲美他嗪撤藥之后，帕金森癥狀呈去激發(fā)陽性（撤除曲美他嗪后癥狀減輕或消失）和再激發(fā)陽性（再次使用曲美他嗪后癥狀再次出現(xiàn)）；曲美他嗪與抗帕金森病藥物聯(lián)合使用時不良反應發(fā)生率明顯升高；與單純服用抗帕金森病藥物相比，加服曲美他嗪后，服用抗帕金森病藥物的患者人數(shù)明顯增多。因而EMA和我國食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的安全通告以及曲美他嗪說明書均明確指出：有帕金森病、震顫、不寧腿綜合征等運動障礙和嚴重腎功能損害（肌酐清除率<30 mL/min）者禁用該藥。而本研究結果顯示，仍有114例嚴重腎功能損害患者和5例合并帕金森病患者使用了曲美他嗪。禁忌證用藥會增加患者發(fā)生嚴重不良反應的風險，臨床應規(guī)避。

3.2.2 超適應證用藥問題 本研究結果提示，曲美他嗪的超適應證用藥主要表現(xiàn)為用于心力衰竭、各型心律失常、病毒性心肌炎、心肌?。ò〝U張型、肥厚型、兒茶酚胺性、結締組織病性、尿毒癥性）、風濕性心臟病、先天性心臟病、高血壓性心臟病等。其原因可能與目前不斷有曲美他嗪應用于上述疾病的研究報道誤導了臨床醫(yī)師用藥有關。

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，心肌細胞能量代謝障礙在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展中可能發(fā)揮一定作用。而有關曲美他嗪在心力衰竭治療方面的價值國內外的多項研究報道結論不一。多項薈萃分析研究顯示，曲美他嗪可以增加慢性心力衰竭患者的運動耐量，降低心力衰竭分級，改善缺血性心力衰竭和非缺血性心力衰竭患者的左室射血分數(shù)（LVEF），改善臨床癥狀和心臟功能，減少血清B型鈉尿肽和C反應蛋白含量，降低不良心血管事件發(fā)生率及再入院率，降低總體死亡率[8-10]；一項多中心回顧性研究結果顯示，與冠心病治療的一線藥相比，曲美他嗪可降低患者心血管病復發(fā)再入院率、相關死亡率以及總體死亡率[11]。而也有研究持相反觀點。Winter JL等[12]在非缺血性心力衰竭患者中進行的一項隨機雙盲對照研究結果顯示，額外添加曲美他嗪并不能改善患者LVEF、運動耐量、氧攝取以及生活質量。盡管曲美他嗪在心力衰竭治療方面取得了一些有意義的研究結果，但基于其總體證據強度不夠，且缺少大樣本前瞻性研究數(shù)據，因而無論是國內和國際指南[13-14]均未將其作為心力衰竭的一線治療措施，僅推薦其在心力衰竭合并冠心病心絞痛控制不佳時可考慮使用。

有關曲美他嗪在各型心律失常治療中的價值國內外報道較少。國外有研究報道了曲美他嗪對慢性心力衰竭患者心電圖變化的影響，發(fā)現(xiàn)其可通過影響竇房結節(jié)律變化和P波持續(xù)時間，校正Q-T間隔持續(xù)時間，從而降低心房和心室心律失常及心源性猝死的發(fā)生風險[15-18]。但目前缺乏曲美他嗪對不合并慢性心力衰竭的單純性心律失常（如陣發(fā)性室上速、病態(tài)竇房結綜合征、房室傳導阻滯等）影響的研究。國內有報道指出，曲美他嗪聯(lián)合其他治療心律失常的藥物能改善快速型及緩慢型心律失常患者的臨床癥狀[19-20]，但研究例數(shù)較少，觀察指標較為單一，證據級別不高。

有關曲美他嗪在病毒性心肌炎、心肌病、風濕性心臟病、高血壓性心臟病等疾病治療中的價值國內外報道亦少見。于昆等[21]的薈萃分析結果顯示，曲美他嗪治療急性病毒性心肌炎可以提高患者治療總有效率、心肌酶譜轉陰率、心律失常改善率、心電圖ST-T異常改善率，以及提高心功能改善的總體效應。Tuunanen H等[22]報道，曲美他嗪可改善擴張型心肌病患者的LVEF，增加血清高密度脂蛋白水平，以及通過降低血糖水平改善胰島素抵抗。然而，由于該研究僅納入19例患者（其中12例接受曲美他嗪治療），故不足以證實曲美他嗪在治療擴張型心肌病方面的價值。李海燕等[23]報道，厄貝沙坦聯(lián)合曲美他嗪可改善擴張型心肌病患者超聲心動圖各項指標。但該研究為聯(lián)合用藥治療，且研究對象較少，故難以評價曲美他嗪治療效果。孫立勤等[24]報道，曲美他嗪可改善肥厚型心肌病患者心肌缺血和能量代謝，提高治療總有效率。楊艷[25]報道，曲美他嗪可改善風濕性心臟病慢性心力衰竭患者的LVEF及心功能分級，提高治療總有效率；黃偉等[26]報道，曲美他嗪能改善老年高血壓性心臟病慢性心力衰竭患者的心功能，降低再住院率，改善臨床癥狀及預后；彭夫松等[27]報道，曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可能通過抑制p38絲裂原活性蛋白激酶活化，降低炎癥因子水平，從而改善高血壓性心臟病患者的心肌重構狀態(tài)。但相關研究文獻量仍顯不足。

總之，曲美他嗪雖在治療上述疾病方面積累了一定的研究證據，但迄今為止仍缺乏大規(guī)模的臨床研究來確證其治療價值。鑒于該藥并未獲批上述適應證，且其安全性問題仍不容忽視，故筆者認為臨床實踐中將曲美他嗪用于上述疾病的治療不妥當。

3.2.3 給藥時機不適宜問題 曲美他嗪的說明書中明確指出，此藥不適用于不穩(wěn)定型心絞痛或心肌梗死患者的初始治療，不應用于入院前或入院后最初幾日的治療。而本研究結果顯示，共有1 180例急性心肌梗死或不穩(wěn)定型心絞痛患者在入院第1日即使用曲美他嗪。提示存在較為嚴重的給藥時機不適宜問題。臨床醫(yī)師對此應加以重視，需認識到應于患者病情穩(wěn)定后或冠脈血運重建后再在必要時使用該藥。

3.2.4 用法用量不適宜問題 本研究結果顯示，肌酐清除率>60 mL/min的患者中有5例單次劑量不適宜，有14例給藥頻次不適宜；肌酐清除率30～60 mL/min的患者中有4例單次劑量不適宜，有197例給藥頻次不適宜。體現(xiàn)出曲美他嗪臨床使用中仍存在較為嚴重的不按說明書推薦的用法用量使用的問題。眾所周知，說明書中的用法用量是經過大量的臨床前研究和臨床研究得出的結論，在保證治療有效的同時能夠較好地確保用藥的安全性。曲美他嗪說明書中明確規(guī)定了“中度腎功能損害”常規(guī)用法和用量。

本研究發(fā)現(xiàn)，我院曲美他嗪臨床應用中仍存在較明顯的不合理現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為禁忌證給藥、超適應證用藥、給藥時機不適宜、用法用量不適宜等。為確保該藥合理使用，臨床醫(yī)師應嚴格把握其禁忌證和適應證，對于有適應證且存在腎功能減退的患者宜調整給藥劑量。同時，醫(yī)院應通過多種途徑及時向臨床醫(yī)師傳遞最新用藥信息，進行合理用藥教育。此外，還可通過信息化手段限制曲美他嗪的適應證及用法用量，采取多種措施保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2017-09-22 修回日期：2017-11-01）

（編輯：張 靜）