宋浩靜 杜亞斌 郭彩會 孫雪 支旭然 董占軍

中圖分類號 R969.2；R969.3；R972 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）17-2429-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.17.29

摘 要 目的：了解門診處方中氯吡格雷合并用藥情況，為其臨床合理用藥提供參考和依據(jù)。方法：調(diào)取河北省人民醫(yī)院2017年1月1日到2月28日所有含有氯吡格雷的門診處方，選取與氯吡格雷聯(lián)合用藥的處方進(jìn)行整理和統(tǒng)計，基于細(xì)胞色素P450酶（CYP3A4、CYP2C19）角度分析處方中與氯吡格雷存在潛在的藥物相互作用的藥物。結(jié)果：含有氯吡格雷的門診處方共計1 757張，聯(lián)合用藥的處方有1 732張，其中存在潛在的代謝性藥物相互作用的處方有871張，主要涉及質(zhì)子泵抑制劑（抑制CYP2C19活性）與他汀類藥物（抑制CYP3A4活性）。結(jié)論：在臨床中，氯吡格雷與其他藥物聯(lián)合使用情況較普遍，存在潛在的代謝性藥物相互作用。

關(guān)鍵詞 門診處方；氯吡格雷；聯(lián)合用藥；細(xì)胞色素P450酶；藥物相互作用

ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the drug combination of clopidogrel in outpatient prescriptions， and to provide reference and evidence for rational drug use in clinic. METHODS： The outpatient prescriptions of clopidogrel were collected from Hebei Provincial Peoples Hospital during Jan.1st-Feb.28th in 2017. The prescriptions of clopidogrel drug combination were collated and counted. Based on the respective of CYP450 enzyme （CYP3A4， CYP2C19）， drugs with potential drug interaction with clopidogrel in prescriptions were analyzed. RESULTS： There were 1 757 outpatient prescriptions of clopidogrel， involving 1 732 prescriptions of drug combination. There were 871 prescriptions of the potential metabolizing drug-drug interaction， mainly involving proton pump inhibitors （inhibiting the activity of CYP2C19） and statins （inhibiting the activity of CYP3A4）. CONCLUSIONS： Clopidogrel is commonly used in combination with other drugs in clinical practice， and there is a potential metabolic drug interaction.

KEYWORDS Outpatient prescription； Clopidogrel； Drug combination； CYP450 enzyme； Drug interaction

氯吡格雷是臨床常用藥物之一，比如經(jīng)皮冠狀動脈介入治療是目前急性冠狀動脈綜合征患者血運(yùn)重建的有效手段之一，其術(shù)后阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療是預(yù)防術(shù)后再發(fā)血栓事件的常規(guī)方法[1]。隨著氯吡格雷在臨床應(yīng)用越來越多，其與其他藥物聯(lián)用的機(jī)會也在增加，比如其常與他汀類藥、鈣離子拮抗藥等藥物合用，由此也增加了合用藥物后發(fā)生代謝性藥物相互作用的機(jī)會，比如藥物作用增強(qiáng)、出現(xiàn)毒副作用、藥物的療效降低或者藥物失效[2]。在與這些藥物合用時，氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的生物轉(zhuǎn)化和反應(yīng)可能會被具有競爭、抑制或誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450（CYP450）活性的基因和物理因素所影響，從而使氯吡格雷療效降低甚至失去療效。因此，關(guān)注氯吡格雷與其他藥物的聯(lián)合應(yīng)用情況，有助于避免不良的代謝性藥物相互作用的發(fā)生。

筆者通過收集三級甲等綜合性醫(yī)院——河北省人民醫(yī)院（以下簡稱“本院”）門診處方中氯吡格雷的合并用藥情況，評價處方中潛在的代謝性藥物相互作用，為臨床中氯吡格雷的合理使用提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

使用由四川美康醫(yī)藥軟件研究開發(fā)有限公司研發(fā)的美康PASS臨床藥學(xué)管理系統(tǒng)，以“氯吡格雷”為關(guān)鍵詞提取本院從2017年1月1日到2017年2月28日中含有氯吡格雷的所有門診處方，分析調(diào)查本院門診處方中氯吡格雷的合并用藥情況。

篩選出有氯吡格雷合并用藥的處方后，對門診處方中含氯吡格雷的處方中的患者情況、聯(lián)合用藥進(jìn)行歸類分析。以美國FDA批準(zhǔn)的氯吡格雷原研藥（商品名：波立維）說明書內(nèi)容[3]為標(biāo)準(zhǔn)，通過查閱文獻(xiàn)獲得具有影響氯吡格雷代謝作用的藥物，對本院門診處方中氯吡格雷的合并用藥情況進(jìn)行收集和總結(jié)，基于CYP450酶（影響CYP2C19活性、影響CYP3A4活性）角度評價處方中潛在的代謝性藥物相互作用。

2 結(jié)果

2.1 提取出的處方情況

總共收集含有氯吡格雷的處方1 757張，篩選出合并用藥的處方有1 732張，其中存在潛在的代謝性藥物相互作用的處方有871張，占聯(lián)合用藥總處方的50.29%。

2.2 應(yīng)用氯吡格雷的患者情況

在1 757張?zhí)幏街?，男性患者多于女性，其中男性?1 159人，女性有598人，患者的年齡主要集中在60至79歲之間。在存在潛在的代謝性藥物相互作用的871張?zhí)幏街校行?63人，女性308人。

2.3 氯吡格雷的聯(lián)合用藥情況

在1 732張聯(lián)合用藥處方中，與氯吡格雷聯(lián)合使用的藥物有432種，其中按與氯吡格雷合用頻次，由高到低排前6位的藥物類別分別為他汀類、鈣離子拮抗藥、降糖藥、β受體阻滯藥、硝酸酯類、血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥等。統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)存在同一張?zhí)幏缴下冗粮窭着c幾種藥同時聯(lián)用的情況，則分別計算為1張?zhí)幏健Ｎ以洪T診處方中與氯吡格雷合用頻次排前20名的藥物種類及單藥詳情見表1。

2.4 含有影響CYP2C19活性的藥物

在1 732張聯(lián)合用藥處方中，含有抑制CYP2C19活性藥物的處方有38張，分別為奧美拉唑鎂腸溶片（19張）、奧美拉唑腸溶膠囊（9張）、埃索美拉唑腸溶膠囊（3張）、奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊（2張）、奧卡西平片（4張）和卡馬西平片（1張），未發(fā)現(xiàn)含誘導(dǎo)CYP2C19活性藥物的處方。

2.5 含有影響CYP3A4活性的藥物

在1 732張聯(lián)合用藥處方中，含有抑制CYP3A4活性藥物的處方有833張，分別為阿托伐他汀鈣片（787張）、辛伐他汀片（34張）和辛伐他汀滴丸（12張），未發(fā)現(xiàn)含誘導(dǎo)CYP3A4活性藥物的處方。

3 分析與討論

3.1 氯吡格雷在體內(nèi)的代謝情況

氯吡格雷是一種非活性噻吩并吡啶類前體藥，吸收進(jìn)入體循環(huán)后在肝內(nèi)迅速發(fā)生代謝，其中約有85%可被脂酶類水解成非活性的羧酸類衍生物，余下的部分在CYP450酶的催化下，經(jīng)過兩步氧化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為有活性的代謝物。第一步：氯吡格雷前體藥主要通過CYP2C19的催化氧化作用生成硫內(nèi)酯衍生物，即2-氧-氯吡格雷；第二步：2-氧-氯吡格雷主要在CYP3A4的作用下，其結(jié)構(gòu)中的γ-硫代丁內(nèi)酯環(huán)被水解，轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇衍生物[4]。氯吡格雷的活性代謝產(chǎn)物可選擇性地且不可逆性地與血小板表面二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）受體P2Y12結(jié)合，從而抑制血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物與纖維蛋白原的活化，由此抑制血小板的聚集[5-6]。CYP3A4的代謝活性程度與氯吡格雷的抗血小板效應(yīng)成反比[7]。因此，CYP2C19和CYP3A4的活性可影響氯吡格雷療效，故本文主要分析這2種酶對氯吡格雷代謝的影響。從本次調(diào)查結(jié)果分析可見，與氯吡格雷存在潛在代謝性相互作用的藥物主要有CYP2C19活性抑制劑質(zhì)子泵抑制劑和CYP3A4活性抑制劑他汀類藥。因此，本研究主要針對此兩類藥與氯吡格雷聯(lián)用的代謝性相互作用展開討論。

3.2 質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的代謝性相互作用

質(zhì)子泵抑制劑是治療和預(yù)防阿司匹林和非甾體抗炎藥致相關(guān)胃和十二指腸損傷的首選藥[8]。質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑鎂腸溶片、埃索美拉唑腸溶膠囊）的主要代謝酶是CYP2C19[9]。

從藥物代謝的角度分析，氯吡格雷與埃索美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊、奧美拉唑鎂腸溶片和奧美拉唑腸溶膠囊等質(zhì)子泵抑制劑合用時，由于CYP2C19為其共同的代謝酶，就會共同競爭CYP2C19的同一結(jié)合位點，從而發(fā)生對CYP2C19的競爭性抑制，繼而降低氯吡格雷的抗血小板作用，最終導(dǎo)致患者發(fā)生心腦血管不良事件的風(fēng)險增加。

在氯吡格雷原研藥（商品名：波立維）說明書[3]中有以下內(nèi)容：奧美拉唑每天1次，每次80 mg，其與氯吡格雷同服或間隔12 h服用，均使氯吡格雷活性代謝物的血藥濃度下降40%左右；且當(dāng)氯吡格雷與埃索美拉唑聯(lián)用時也會產(chǎn)生類似相互作用。因此，臨床上不推薦氯吡格雷與奧美拉唑或埃索美拉唑聯(lián)合使用。

在本次研究篩選出的處方中，與奧美拉唑碳酸氫鈉膠囊、埃索美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑腸溶膠囊、奧美拉唑鎂腸溶片聯(lián)用的處方共有33張，這些處方中都存在潛在的代謝性藥物相互作用，存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。因此，對于服用氯吡格雷時還需要合用質(zhì)子泵抑制劑的患者，不推薦使用奧美拉唑，建議選用泮托拉唑[10]。

在國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2013年5月31日發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報（第55期）中提到[11]，美國與歐盟藥品監(jiān)督管理部門先后發(fā)布了警示質(zhì)子泵抑制劑與氯吡格雷的藥物相互作用的安全性信息，美國和加拿大已經(jīng)修改后者的說明書，提示患者應(yīng)避免合并使用對氯吡格雷具有較強(qiáng)相互作用的藥物，如奧美拉唑。因此，醫(yī)務(wù)人員和患者需警惕奧美拉唑與氯吡格雷的相互作用[12]。

3.3 他汀類藥與氯吡格雷的代謝性相互作用

他汀類藥由于其可降脂、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊，所以常與氯吡格雷合用于冠狀動脈疾病患者[13-14]。在常見的他汀類藥中，西立伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀的主要代謝酶為CYP3A4，瑞舒伐他汀和氟伐他汀的主要代謝酶為CYP2C9；普伐他汀則有幾個代謝途徑，CYP不是其主要途徑[15]。有研究結(jié)果[16]顯示，經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥與氯吡格雷聯(lián)用，能減弱氯吡格雷的抗血小板作用，由于這2種藥都經(jīng)CYP3A4代謝，易產(chǎn)生競爭性抑制；故不經(jīng)CYP3A4代謝的他汀類藥（如普伐他?。└m合用于必須與氯吡格雷聯(lián)用的患者[17]。因此，當(dāng)他汀類藥與氯吡格雷聯(lián)用時，需要謹(jǐn)慎選用他汀類藥。

在本次研究收集的處方中，氯吡格雷與辛伐他汀滴丸、辛伐他汀片、阿托伐他汀鈣片聯(lián)用的處方有833張，這些處方中都存在潛在的代謝性藥物相互作用，占了總處方數(shù)約50%，值得高度重視。

因此，當(dāng)選用與氯吡格雷聯(lián)用的他汀類藥時，應(yīng)該避免與氯吡格雷存在潛在代謝性相互作用的藥物，宜選擇具有相同療效的其他無相互作用的藥物，并應(yīng)該密切監(jiān)視患者情況，及時調(diào)整用藥劑量或停藥，避免不良事件的發(fā)生。

綜上所述，本院門診醫(yī)師在使用氯吡格雷時，從代謝性藥物相互作用方面看還存在一定問題，部分氯吡格雷與其他藥物聯(lián)用的處方中存在潛在的代謝性藥物相互作用，存在不安全的用藥因素，且奧美拉唑與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷時已有報道發(fā)生顯著的藥物相互作用[18]。故通過這次調(diào)查，本院藥師發(fā)現(xiàn)不少問題處方，建議藥師在治療前與醫(yī)師就用藥安全性問題進(jìn)行交流，以確保用藥安全，同時加強(qiáng)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測力度，確保及時將產(chǎn)品的安全性信息傳達(dá)給患者和醫(yī)師，采取各種有效措施保障患者的用藥安全。

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（收稿日期：2017-11-23 修回日期：2018-05-23）

（編輯：劉 萍）