樊宇超 盧 帆 楊邦祥 宋 莉 肖 紅 葉 菱 銀 燕 劉 慧

（ 四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科，成都610041）

神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是一類由于軀體感覺神經(jīng)損傷或障礙引起的疼痛[1]。臨床上NP可繼發(fā)于多種外周性或中樞性疾病或損傷，如帶狀皰疹、脊髓損傷、中風(fēng)、糖尿病等。NP的頑固性和高發(fā)性不僅嚴(yán)重影響個(gè)人生活質(zhì)量，也給社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)。近年來(lái)人們開始越來(lái)越重視NP領(lǐng)域的研究及臨床管理。

NP具有多種特殊的臨床癥狀，如觸誘發(fā)痛、電擊樣疼痛、針刺樣疼痛、麻木等，其因?yàn)樯窠?jīng)損傷導(dǎo)致的體征如感覺減退，痛閾降低等也具有一定的特征性。這些特征性的癥狀和體征構(gòu)成了不同的神經(jīng)病理性疼痛表型。疼痛表型與導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的病因沒(méi)有直接聯(lián)系，而不同病因之間又存在著表型相似的人群[2]，即相同的疾病可能表現(xiàn)為不同的癥狀或體征，而不同的疾病也可能表現(xiàn)出相同的癥狀或體征。

目前對(duì)于NP多采用藥物治療，然而效果并不理想，原因可能是藥物的作用機(jī)制與導(dǎo)致病人個(gè)體神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制不相符[3]。有研究報(bào)道[4]使用相同藥物治療的人群中存在著表現(xiàn)為不同癥狀體征的人群對(duì)治療反應(yīng)不同的現(xiàn)象，在此基礎(chǔ)上有學(xué)者[5,6]提出神經(jīng)病理性疼痛的不同表型可能反映著不同的潛在機(jī)制，針對(duì)NP病人需要個(gè)體化治療。所以臨床上需要一種簡(jiǎn)便快捷的診斷工具用以劃分神經(jīng)病理性疼痛的亞型并以此指導(dǎo)后續(xù)的治療[7]。

神經(jīng)病理性疼痛癥狀問(wèn)卷(neuropathic pain symptoms inventory, NPSI )[8]是一種病人自測(cè)量表，用于收集NP病人各種癥狀體征的數(shù)據(jù)，并以此劃分病人個(gè)體的疼痛亞型。NPSI包含12項(xiàng)條目，從Q1到Q12依次分別為：燒灼感、絞榨感、受壓感、自發(fā)性疼痛持續(xù)時(shí)間，電擊樣疼痛、刀刺樣疼痛、一過(guò)性疼痛發(fā)作次數(shù)、觸摸誘發(fā)痛、壓力誘發(fā)痛、冷誘發(fā)痛、針刺感、麻刺感。然后又將其劃分為表面自發(fā)性持續(xù)性疼痛(Q1)，深部自發(fā)性持續(xù)性疼痛(Q2、3)，一過(guò)性發(fā)作性疼痛（Q5-7），誘發(fā)痛（Q8-10），感覺異常/遲鈍（Q11、12）五個(gè)分項(xiàng)。目前已有多項(xiàng)研究表明[9]NPSI包含的癥狀與體征與產(chǎn)生NP的機(jī)制有關(guān)，同時(shí)NPSI可以用于劃分NP病人的疼痛亞型。

NPSI的原始版本為法語(yǔ)及英語(yǔ)，我們對(duì)NPSI量表進(jìn)行了中文版及初步驗(yàn)證。

方 法

1.制定中文版NPSI

經(jīng)NPSI原作者Didier Bouhassira及機(jī)構(gòu)Mapi Research Trust授權(quán)后，獲得原英文版NPSI、語(yǔ)言驗(yàn)證指南。正向翻譯(Forward translation)由兩名中文為母語(yǔ)，英文流暢的翻譯人員分別將英文版NPSI翻譯成中文，經(jīng)比較和與專家討論后達(dá)成一致，將兩份中文版本綜合成第一個(gè)版本。反向翻譯(Backward translation)由兩名英文為母語(yǔ)，中文流暢的翻譯人員各自將第一個(gè)中文版本翻譯回英文，將翻譯回英文的版本與原始英文版本進(jìn)行對(duì)照，分析不一致的地方，修改第一個(gè)中文版本后得到第二個(gè)簡(jiǎn)體中文版本。對(duì)第二個(gè)中文版本的NPSI量表的措辭、接受度進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)病人及研究人員的反饋及我科專家討論并適當(dāng)修改后得到第三個(gè)中文版本即最終版。

2.驗(yàn)證中文版NPSI

（1）資料來(lái)源：四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科、神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科門診及住院部140名確診患有神經(jīng)病理性疼痛病人。本研究通過(guò)四川大學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查，所有病人都在實(shí)驗(yàn)前簽署知情同意書。

（2）主要材料與工具：①中文版NPSI；②尾端為鈍頭木柄的軟海綿刷；③金屬棒；④溫度計(jì)；⑤22～24 ℃的自來(lái)水。

（3）納入標(biāo)準(zhǔn)：①疼痛1個(gè)月及以上的病人；②具有簡(jiǎn)體中文讀寫能力；③符合下列神經(jīng)病理性疼痛中的一種：糖尿病周圍神經(jīng)痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、原發(fā)三叉神經(jīng)痛、脊髓空洞癥神經(jīng)痛、復(fù)雜區(qū)域疼痛綜合癥(complex regional pain syndrome CRPS)；④由主治醫(yī)師（或以上）確診。

（4）排除標(biāo)準(zhǔn)：①交流障礙；②不能讀寫中文。

將CV-NPSI (Chinese Version-NPSI)應(yīng)用于四川大學(xué)華西醫(yī)院疼痛科、神經(jīng)外科、內(nèi)分泌科門診及住院部140名確診NP病人，要求每位病人連續(xù)兩次完成實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，間隔4±1周。

（5） 第一次實(shí)驗(yàn)完成內(nèi)容：①過(guò)去24小時(shí)平均疼痛強(qiáng)度評(píng)分(VAS 0～10分)；②CV-NPSI；③記錄填寫量表所用時(shí)間。

（6）第二次實(shí)驗(yàn)完成內(nèi)容：①病人總體印象變化評(píng)分(patient global impression of change, p-GIC)；②過(guò)去24小時(shí)平均疼痛強(qiáng)度評(píng)分（VAS 0～10分）；③CV-NPSI；④研究人員填寫臨床總體印象變化評(píng)分(intraclass correlation coefficient, ICC)。

總體印象變化評(píng)分(global impression of change,GIC) 1到7總共七個(gè)等級(jí)（1 = 明顯改善， 2 = 中等程度改善，3 = 輕微改善， 4 =無(wú)變化，5 =輕微加重，6 = 中等程度加重，7 = 嚴(yán)重加重）。p-GIC = 4即認(rèn)為疼痛沒(méi)有變化，病人的數(shù)據(jù)將用于計(jì)算再測(cè)信度。

條目中需要測(cè)量體征的條目為Q8（觸摸誘發(fā)痛）使用前端為軟海綿的木柄刷不施加壓力撫刷病人的疼痛區(qū)域，不施加壓力以軟海綿外形不出現(xiàn)任何屈曲為準(zhǔn)；Q9（壓力誘發(fā)痛）使用鈍頭木柄對(duì)疼痛區(qū)域施加壓力，壓力強(qiáng)度以對(duì)正常區(qū)域不引起疼痛的程度為限；Q10（冷誘發(fā)痛）使用浸于冷水(22～24 ℃)的金屬棒不施加壓力接觸疼痛區(qū)域，以上測(cè)量皆重復(fù)3次，并與無(wú)疼痛區(qū)域進(jìn)行對(duì)比，評(píng)分取3次疼痛評(píng)分的平均值[8]。

3.統(tǒng)計(jì)方法

使用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分析CV-NPSI的表面效度，聚合效度、再測(cè)信度、因子分析、兩次測(cè)試間的變化敏感性。

結(jié) 果

1.基本情況及條目?jī)?nèi)容的陽(yáng)性率

共140名病人參與了研究，106例病人完成了第二次實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，第二次填表認(rèn)為疼痛沒(méi)有變化p-GIC = 4）的病人有46名。病人基本情況（見表1）。條目?jī)?nèi)容的陽(yáng)性率（一項(xiàng)條目病人評(píng)分大于0的百分率，見表2）。

2.效度

（1）表面效度

140名神經(jīng)病理性疼痛病人完成CV-NPSI平均時(shí)間為11.54±2.36分鐘。條目癥狀的陽(yáng)性率見表2。

兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次NPSI評(píng)分減第一次NPSI評(píng)分）與兩次VAS評(píng)分的變化（第二次VAS評(píng)分減第一次VAS評(píng)分）相關(guān)系數(shù)為ρ = 0.793（P ＜ 0.01）。

（2）聚合效度

兩次NPSI量表的總分與兩次VAS評(píng)分相關(guān)系數(shù)分別為（ρ =0.689;P＜ 0.01 和 0.948.P＜ 0.01）。

3.再測(cè)信度

完成了兩次實(shí)驗(yàn)內(nèi)容病人中有106名，其中46名病人認(rèn)為疼痛情況沒(méi)有變化（p-GIC = 4），這些病人的數(shù)據(jù)用于評(píng)估CV-NPSI的再測(cè)信度（見表3）。

4.因子分析

因子分析得出五個(gè)獨(dú)立因子，五個(gè)因子占總方差的累計(jì)百分比為72.918%（見表4），所有條目都只與單一因子相關(guān)(varimax rotation method = 1.000)。

五種因子中每種都與NP的臨床癥狀相關(guān)。因子1與誘發(fā)性疼痛相關(guān)(Q8、Q9、Q10)。因子2與神經(jīng)病理性疼痛的深部自發(fā)性持續(xù)性表皮癥狀有關(guān)(Q2、Q3)。因子3與自發(fā)性驟發(fā)疼痛相關(guān)(Q5、Q6)。因子4與淺部自發(fā)性持續(xù)性表皮癥狀有關(guān)(Q1)。因子5包括的一項(xiàng)條目與感覺異常相關(guān)(Q12)。

表1 病人基本情況Table1 Main clinical characteristics of patients included in the study

表2 條目?jī)?nèi)容的陽(yáng)性率Table 2 Frequency of items reported as ＞ 1

5.變化敏感性

第二次填表時(shí)的病人總體印象變化評(píng)分(p-GIC)和臨床總體印象變化評(píng)分(c-GIC)與兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次CV-NPSI評(píng)分減第一次CV-NPSI評(píng)分）密切相關(guān)(分別為：ρ = 0.764;ρ = 0.793.P＜ 0.01)。p-GIC與各分項(xiàng)兩次間評(píng)分變化呈中等程度相關(guān)（分別為ρ = 0.458、0.364、0.421、0.420、0.434.P＜ 0.01）。

討 論

NP是一類常見疼痛，可原發(fā)或繼發(fā)于多種疾病或誘因（如手術(shù)切口、糖尿病、中風(fēng)等）。NP具有一系列共同特征，如燒灼感、刀刺樣痛、電擊樣痛、觸誘發(fā)痛、感覺異常等。雖然已有多種簡(jiǎn)便快捷的工具可用于NP的診斷[10]，但不能滿足區(qū)分NP亞型、臨床實(shí)驗(yàn)中收集全面的疼痛特征數(shù)據(jù)以及全面評(píng)估治療各種NP亞型病人所得效果的需要[11]。

表3 中文版NPSI每項(xiàng)條目的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)Table 3 Interclass Correlation Coefficient between of each CV-NPSI item in both visits.

NPSI是一種病人自測(cè)量表，被用于評(píng)估NP不同癥狀和體征，根據(jù)疼痛表型劃分潛在的亞型。其信度及效度得到驗(yàn)證[12]，現(xiàn)已被翻譯為50多種語(yǔ)言，被歐洲神經(jīng)病學(xué)會(huì)聯(lián)盟(European Federation of Neurological Societies, EFNS)、國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)神經(jīng)病理性疼痛學(xué)組(the NP special interest group of the International Association for the Study of Pain, NeuPSIG)推薦用于記錄有關(guān)NP的臨床實(shí)驗(yàn)的疼痛特征數(shù)據(jù)[13,14]。國(guó)外研究[15]證明NPSI量表簡(jiǎn)便易行，受條件限制小，能夠比較全面地描述NP病人的癥狀及體征，并可根據(jù)量表各條目的評(píng)分進(jìn)行因子分析以進(jìn)一步探索性地劃分NP病人的疼痛亞型，在針對(duì)慢性疼痛治療中優(yōu)于傳統(tǒng)的疼痛評(píng)分。由于NPSI量表的內(nèi)容對(duì)治療后的變化敏感，還可用于觀測(cè)治療后的結(jié)局指標(biāo)以利于進(jìn)行進(jìn)一步的數(shù)據(jù)分析。

原NPSI量表有法語(yǔ)和英語(yǔ)兩個(gè)版本，由于在中國(guó)大陸沒(méi)有中文版的NPSI，經(jīng)授權(quán)后，我們對(duì)原英文版的NPSI進(jìn)行了中文版。由于和原量表語(yǔ)言文化適應(yīng)性上的差異，需要對(duì)CV-NPSI從效度和信度上進(jìn)行驗(yàn)證。

完成CV-NPSI比完成原版NPSI病人時(shí)間長(zhǎng)[8]，考慮到本研究中50歲以上病人占78.6%，且高年齡段中國(guó)人的文化水平和中國(guó)大陸醫(yī)學(xué)知識(shí)普及率低于歐美國(guó)家這兩個(gè)影響因素，可推斷中國(guó)病人對(duì)CV-NPSI的接受度較好。本院疼痛領(lǐng)域?qū)＜矣懻揅V-NPSI的接受度、專業(yè)性、準(zhǔn)確性、可操作性后也認(rèn)為CV-NPSI表面效度好。

表 4 主成分分析最大變異法旋轉(zhuǎn)后因子負(fù)荷Table 4 Rotated factor loadings and communalities:Varimax Rotation

VAS評(píng)分為病人對(duì)本身疼痛強(qiáng)度的直觀描述，而NPSI的總分需要各條目評(píng)分經(jīng)計(jì)算后得出。兩次CV-NPSI量表的總分與兩次VAS評(píng)分都相關(guān)。兩次填表的CV-NPSI總分的變化（第二次CV-NPSI評(píng)分減第一次CV-NPSI評(píng)分）與兩次VAS評(píng)分的變化（第二次VAS評(píng)分減第一次VAS評(píng)分）也明顯相關(guān)。說(shuō)明CV-NPSI的總分也能對(duì)病人的總體疼痛強(qiáng)度及變化進(jìn)行直觀描述，即聚合效度好，這與原版NPSI驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)得出的結(jié)果一致。

組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)用于衡量和評(píng)價(jià)再測(cè)信度。ICC的值位于0～1之間。0表示不可信，1表示完全可信。一般認(rèn)為系數(shù)低于0.4表示信度較差，大于0.75表示信度良好。經(jīng)4±1周再次填寫CV-NPSI量表認(rèn)為疼痛情況無(wú)變化的病人(p-GIC = 4)有46名，這些病人所填寫的量表的總分和各項(xiàng)條目的ICC都在0.850以上，說(shuō)明CV-NPSI信度良好。

通過(guò)主成份分析，從病人人群中得到5個(gè)因子即5種疼痛亞型，各個(gè)因子沒(méi)有交集，這點(diǎn)與原版NPSI測(cè)得的結(jié)果一致。五個(gè)因子占總方差的累計(jì)百分比高，說(shuō)明5個(gè)亞型能代表病人人群中的大多數(shù)。有學(xué)者認(rèn)為自發(fā)性持續(xù)性疼痛分為兩大類，燒灼感屬于淺表類，絞榨感、受壓感屬于深部類[16]。本研究燒灼感屬于因子4，絞榨感、受壓感屬于因子2，我們實(shí)驗(yàn)得出的這一結(jié)果與該觀點(diǎn)及原版NPSI符合。由于實(shí)驗(yàn)只納入了140名病人，尚不清楚在更大范圍的NP病人人群中是否還存在其他的疼痛亞型，或者在更大范圍病人人群中以上的亞型之間是否還可能因?yàn)槌霈F(xiàn)相互交集，從而減少總亞型數(shù)量的可能。

應(yīng)用NPSI量表對(duì)NP病人進(jìn)行疼痛亞型的劃分可以指導(dǎo)個(gè)體化按機(jī)制治療疼痛。本研究劃分出的亞型3主要表現(xiàn)為自發(fā)性驟發(fā)性疼痛，主要癥狀為閃電樣痛，大部分三叉神經(jīng)痛病人可歸為此亞型。這種疼痛與主要傳入神經(jīng)元的異位電活動(dòng)有關(guān)。受損神經(jīng)纖維和神經(jīng)纖維上電壓門控離子通道的表達(dá)增多降低了閾電位并引起異位神經(jīng)放電，對(duì)這一類病人使用離子通道阻滯劑的可能會(huì)有更好效果[17]。DT Demant等[18]在一項(xiàng)使用奧卡西平（非選擇性鈣鉀通道阻滯劑）的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)與無(wú)自發(fā)性驟發(fā)性疼痛的病人相比，有自發(fā)性驟發(fā)性疼痛的病人使用奧卡西平能獲得更好的療效。

本研究中兩次CV-NPSI總分的變化與病人總體印象變化評(píng)分密切相關(guān)，說(shuō)明CV-NPSI量表能夠?qū)Σ∪说奶弁醋兓椭委熜ЧM(jìn)行評(píng)估，這一點(diǎn)與原版NPSI一致。CV-NPSI各分項(xiàng)兩次間的評(píng)分變化與病人總體印象變化評(píng)分呈中等相關(guān)，而原版NPSI各分項(xiàng)之間的評(píng)分變化與與病人總體印象變化評(píng)分沒(méi)有顯示出相關(guān)。產(chǎn)生差異的原因除了樣本的疾病構(gòu)成及人種差異外，還可能因?qū)μ弁吹闹委煼桨覆煌瑢?dǎo)致。NPSI量表的制定建立“在不同的癥狀或體征可能代表著不同的潛在機(jī)制，針對(duì)既定的潛在機(jī)制制定恰當(dāng)?shù)闹委煼桨改艿玫礁玫闹委熜Ч钡募僬f(shuō)基礎(chǔ)上[6,8]。與原版研究治療疼痛方案不同可能導(dǎo)致這一結(jié)果。下一步應(yīng)該在大樣本的基礎(chǔ)上，進(jìn)行按表型、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、嚴(yán)格控制用藥方案的研究。

目前已有學(xué)者對(duì)以往多項(xiàng)與安慰劑對(duì)比沒(méi)有顯示出有意義的治療效果的對(duì)照實(shí)驗(yàn)進(jìn)行因果分析，發(fā)現(xiàn)用NPSI量表記錄基線數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)組人群中有疼痛改善與對(duì)照組相比有意義的亞型。Freeman等[2]用NPSI對(duì)四項(xiàng)使用普瑞巴林的對(duì)照實(shí)驗(yàn)病人的疼痛特征數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，這四項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中有三項(xiàng)與安慰劑對(duì)比沒(méi)有顯示出意義。而分析得出病人5種亞型中有3種使用普瑞巴林疼痛改善更明顯。另一項(xiàng)研究中[19]133名創(chuàng)傷后神經(jīng)痛病人使用趨化因子2拮抗劑AZD2423沒(méi)有顯示出比安慰劑更好的鎮(zhèn)痛效果。然而使用NPSI量表進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果顯示以感覺異常和自發(fā)性疼痛為主的亞型人群使用AZD2423獲得更好的治療效果。在另一項(xiàng)圍手術(shù)期使用小膠質(zhì)細(xì)胞抑制劑米諾環(huán)素以改善椎間盤切除后病人持續(xù)性疼痛的研究中，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組沒(méi)有顯示出差異，而NPSI量表分項(xiàng)“深部持續(xù)性疼痛”評(píng)分大于3分的病人則顯示出疼痛顯著改善[20]。這一方面說(shuō)明在對(duì)NP病人劃分亞型并以此作為預(yù)后的評(píng)估手段方面，NPSI量表具有重要的臨床意義。另一方面說(shuō)明這些獲得更佳療效的病人所表現(xiàn)出的疼痛亞型的潛在機(jī)制可能就對(duì)應(yīng)著相應(yīng)藥物的作用機(jī)制。

本研究通過(guò)對(duì)原版NPSI翻譯后得到CV-NPSI。通過(guò)單中心研究發(fā)現(xiàn)：①CV-NPSI效度好，信度高，適用于以中文為母語(yǔ)的NP病人。②因子分析顯示CV-NPSI能檢測(cè)構(gòu)成NP癥狀的不同元素，而且同時(shí)可劃分出5種疼痛亞型。③CV-NPSI總分變化敏感性高，各分項(xiàng)變化敏感性中等，總分和分項(xiàng)變換都可以用于評(píng)估疼痛變化和治療效果。

本研究尚存在一些不足之處：①本研究只是在單中心基礎(chǔ)上對(duì)CV-NPSI進(jìn)行的初步驗(yàn)證，全面地驗(yàn)證尚需在全國(guó)各地通過(guò)多中心進(jìn)行，以加強(qiáng)驗(yàn)證的說(shuō)服力。②本研究樣本選擇的病種偏少，進(jìn)一步若要對(duì)NP進(jìn)行全面的分型需要對(duì)納入更廣泛的病種。進(jìn)一步，我們擬進(jìn)行多病種、大樣本的多中心研究，進(jìn)一步驗(yàn)證我們?cè)趩沃行难芯恐邪l(fā)現(xiàn)的CV-NPSI的優(yōu)點(diǎn)及特點(diǎn)。