張澤鈺范魏魏胡璐曼王改梅劉喆

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第三醫(yī)院

耳鳴是在無(wú)外界聲源刺激下產(chǎn)生異常的聲音感覺(jué)，通常被認(rèn)為是耳聾的先兆，臨床上耳鳴大多與聽(tīng)力減弱相關(guān)聯(lián)[1]。耳鳴在高齡人群中易發(fā)，但同樣可以在兒童中出現(xiàn)。流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，由未知原因?qū)е露Q占比最大（27.7%），其次是噪聲刺激（23.6%）[2]。目前耳鳴的發(fā)病機(jī)制仍不明了，歐美國(guó)家至今未有用于耳鳴治療的藥物獲得批準(zhǔn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)用于治療耳鳴的方法很多，但大多缺少有力的證據(jù)支持其能有效治療耳鳴[3]。針刺作為一種古老的治療技術(shù)，治療耳鳴已有上千年的歷史。針刺治療耳鳴具有多種優(yōu)勢(shì)，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外以針刺治療耳鳴的臨床試驗(yàn)報(bào)道逐年增加，但缺乏高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)道的信息進(jìn)行整合分析。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析方法系統(tǒng)地評(píng)價(jià)現(xiàn)有臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)質(zhì)量，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，旨在評(píng)價(jià)針刺治療耳鳴的有效性。

1 方法與資料

1.1 檢索策略 確定檢索年限范圍為自建庫(kù)之日起至2017年1月31日。運(yùn)用計(jì)算機(jī)檢索Embase、Pubmed、Cochrane Library、中國(guó)生物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（Chinese Bibliographic Database,CBM）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（Wanfang）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)知網(wǎng)（China national knowledge infrastructure,CNKI）。中文檢索詞以：“耳鳴”“電針”“ 針 灸 ”“ 溫針 ”“ 針 刺 ”“ 隨機(jī) 對(duì) 照 試 驗(yàn) ”“ 隨 機(jī) ”“ 臨床對(duì)照試驗(yàn)”“安慰劑”為主題詞或自由詞進(jìn)行檢索。英文檢索詞以：“tinnitus”“acupuncture”“moxibustion”“needling”“needle”“acupoint”“electroacupuncture”“electro-acupuncture”為主題詞、自由詞進(jìn)行檢索，并采用表達(dá)式(randomized controlled trial[pt]OR controlled clinical trial[pt]OR randomized[tiab]OR placebo[tiab]OR drug therapy[tiab]OR randomly[tiab]OR trials[tiab]OR groups[tiab])NOT(animals[mh]NOT human[mh])進(jìn)行濾過(guò)檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對(duì)象為耳鳴患者，且有明確公認(rèn)的診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)；（2）針刺為實(shí)驗(yàn)組的干預(yù)措施，包括電針、溫針、手捻針；（3）對(duì)照組的干預(yù)措施為西藥、安慰劑、營(yíng)養(yǎng)支持治療或者假針刺；（4）具有明確公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)；（5）研究設(shè)計(jì)必須是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）或臨床對(duì)照試驗(yàn)（controlled clinical trial，CCT）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；（2）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類研究、綜述類和系統(tǒng)評(píng)價(jià)類文獻(xiàn)；（3）實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均使用針灸療法，僅僅著眼于比較不同穴位效應(yīng)或不同針?lè)ň姆ㄐ?yīng)差異的文獻(xiàn)，或者對(duì)照組使用中藥對(duì)照的；（4）實(shí)驗(yàn)組采用耳針、耳穴壓丸法、穴位埋線或者穴位貼敷等其他針灸方法的文獻(xiàn)；（5）沒(méi)有明確公認(rèn)的病例診斷納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)；（6）實(shí)驗(yàn)組干預(yù)措施為針刺聯(lián)合藥物，或針刺聯(lián)合其他針灸方法的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息錄入 首先應(yīng)用Endnote 7.0軟件對(duì)重復(fù)文獻(xiàn)進(jìn)行去重；去重完成后由兩位評(píng)價(jià)員（范魏魏、胡璐曼）獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題與摘要并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)做出決定。完成后由第三方（張澤鈺）組織討論會(huì)進(jìn)行核對(duì)，共同討論決定。兩位評(píng)價(jià)員（范魏魏、胡璐曼）各自獨(dú)立對(duì)納入文獻(xiàn)的信息進(jìn)行提取，需要提取的主要信息有：文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、脫失情況、研究設(shè)計(jì)、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分、研究對(duì)象樣本量（實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組）、針刺方法、對(duì)照組治療方法、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、有效例數(shù)（實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組）、無(wú)效例數(shù)（實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組）。不能形成一致意見(jiàn)的，會(huì)同第三人（張澤鈺）共同討論解決，如有重要信息缺失的，可致電或發(fā)郵件聯(lián)系原作者以獲得確切信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 參照J(rèn)adad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)：（1）是否介紹了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)數(shù)列產(chǎn)生方法；（2）隨機(jī)化隱藏是否恰當(dāng)；（3）是否恰當(dāng)?shù)厥褂昧嗣し?；?）基線水平是否一致；（5）是否對(duì)脫失情況進(jìn)行說(shuō)明。 由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立地對(duì)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，如出現(xiàn)分歧由第三方組織討論會(huì)進(jìn)行討論，并最終做出決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用Stata 12.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對(duì)于二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度（relative risk，RR）作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，對(duì)于連續(xù)性變量采用權(quán)重均值差（weighted mean differences，WMD）作為統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，置信區(qū)間（confident interval，CI）為 95%。隨后進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2＜50%表明研究間同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型（fixed-effects model）；若 I2＞50%表明存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random-effects model）。運(yùn)用Stata 12.0軟件metabias程序選擇Begg’s test對(duì)文獻(xiàn)偏倚性進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索國(guó)內(nèi)外7個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)獲得共1 077篇文獻(xiàn)，通過(guò)手工檢索等其他途徑獲取相關(guān)文獻(xiàn)0篇，剔重后獲取609篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要篩除573篇，通過(guò)閱讀全文篩除19篇，具體篩除流程見(jiàn)圖1。最后17篇文獻(xiàn)、共1 138例耳鳴患者納入本研究。本次納入的文獻(xiàn)，在丹麥進(jìn)行的臨床研究2個(gè)、韓國(guó)1個(gè)、瑞典1個(gè)、巴西1個(gè)、中國(guó)12個(gè)?；拘畔⒁?jiàn)表1。

2.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與結(jié)局指標(biāo) 國(guó)外研究的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)內(nèi)研究相差較大，國(guó)內(nèi)12篇文獻(xiàn)中有10篇采用耳鳴程度分級(jí)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7,9-16,20]，而國(guó)外文獻(xiàn)多采用視覺(jué)模擬標(biāo)尺法（Visual Analogue Scale，VAS）作為結(jié)局指標(biāo)。所有納入文獻(xiàn)中有6篇文獻(xiàn)選用VAS法作為結(jié)局參考指標(biāo)[4,6,12-13,17,19]，然而選用的尺度并不相同。5篇文獻(xiàn)選用耳鳴殘疾度量化表（Tinnitus Handicap Inventory，THI）作為結(jié)局指標(biāo)[6,10,12-13,17]。3篇文獻(xiàn)采用聽(tīng)閾測(cè)定法，但是不同文獻(xiàn)具體操作差異較大[6,12,15]。兩篇文獻(xiàn)選用漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAS）作為一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)[10,17]。鄭曉艷[14]還采用了血流流變學(xué)方面檢測(cè)指標(biāo)。譙鳳英等[8]還采用了畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射檢測(cè)（Distortion Product Otoacoustic Emissions，DPOAE）作為一項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。Laureano等[17]還采用了貝克抑郁量表（Beck Depression Inventory，BDI）。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)一般情況匯總表

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 本次納入研究的17篇文獻(xiàn)，其中RCT文獻(xiàn) 13篇[4-16]，CCT文獻(xiàn)4篇[17-20]，其中一篇CCT為交叉對(duì)照試驗(yàn)[19]，所有納入文獻(xiàn)均對(duì)患者年齡、基線水平等進(jìn)行交代，針灸組與對(duì)照組基線水平一致，具有可比性。（1）隨機(jī)序列生成：16篇文章提及了“隨機(jī)”[4-18,20]，但僅有5篇文獻(xiàn)描述了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)序列產(chǎn)生方法[6,7,12,14,16]，3篇文獻(xiàn)采用了基于就診順序隨機(jī)這種不恰當(dāng)?shù)姆椒╗16,18,20]，剩余8篇文獻(xiàn)均未描述隨機(jī)序列產(chǎn)生方法。（2）隨機(jī)化隱藏：17篇文獻(xiàn)均未具體描述分配隱藏。（3）盲法：納入文獻(xiàn)中有5篇描述了正確的盲法，其中3篇采用單盲[5,17,19]，兩篇采用雙盲[4,6]。（4）脫失：8篇文獻(xiàn)描述了患者脫失情況[6,7,10,12,14,17,19-20]。國(guó)內(nèi)研究文獻(xiàn)評(píng)分大多在3分以下，僅有3篇達(dá)到4分[7,12,14]，國(guó)外研究文獻(xiàn)評(píng)分大多在3分以上，僅1篇為3分[4]。見(jiàn)表2。

2.4 有效性評(píng)價(jià)

2.4.1 總有效率 以基于耳鳴程度分級(jí)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的臨床總有效率作為標(biāo)準(zhǔn)，共有10個(gè)研究633例患者納入分析，其中針刺組316例，對(duì)照組317例，所有對(duì)照組均采用藥物對(duì)照，結(jié)果顯示各組間具有同質(zhì)性（P=0.849，I2=0%），故選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示針刺治療組總有效率優(yōu)于藥物對(duì)照組，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=1.21，95%CI：1.12～1.32，Z=4.51，P＜0.0001）。森林圖見(jiàn)圖 2。

表2 納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)價(jià)表

2.4.2 偏倚性分析 對(duì)納入有效性評(píng)價(jià)的10篇文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行Begg法檢測(cè)并繪制圖表。圖表顯示漏斗圖文獻(xiàn)分布大致對(duì)稱，且均未超過(guò)95%CI劃定區(qū)域。分析結(jié)果顯示 z=1.42（連續(xù)性校正）Pr＞|z|=0.152，0.152＞0.05表明結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)Begg’s Test檢測(cè)未見(jiàn)明顯發(fā)表偏倚[21]。見(jiàn)圖3。

2.5 THI評(píng)價(jià) 納入使用THI評(píng)分的文獻(xiàn)共5篇，均采用最后一次評(píng)價(jià)輸出數(shù)據(jù)，共有263例患者。其中有3個(gè)研究采用藥物對(duì)照，藥物對(duì)照組87例，針刺實(shí)驗(yàn)組86例患者納入分析，結(jié)果顯示各組間異質(zhì)性很?。≒=0.575，I2=0.0%），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示針刺治療組治療后耳鳴殘疾度改善明顯高于藥物對(duì)照組（SMD=-0.76，95%CI：-1.07～-0.45，Z=4.79，P＜0.01，I2=0.0%），結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。森林圖見(jiàn)圖4。其余兩個(gè)研究采用假針刺對(duì)照，假針刺對(duì)照組43例，針刺組47例納入分析，結(jié)果顯示兩組間異質(zhì)性顯著（P=0.006，I2=86.6%），且無(wú)法排除其異質(zhì)性，進(jìn)行Meta分析需謹(jǐn)慎。Jeon等[6]的研究結(jié)果表明針刺與假針刺對(duì)于改善耳鳴殘疾度沒(méi)有顯著差異，而Laureano等[17]的研究結(jié)果表明，針刺相對(duì)于假針刺而言有明顯改善耳鳴殘疾度的作用。

圖2 針刺治療組VS藥物對(duì)照組的Meta分析

圖 3 Begg’s Test漏斗圖

3 討論

圖4 針刺組VS藥物組基于THI的Meta分析

本研究納入的2017年1月31號(hào)之前針刺治療耳鳴的CCT和RCT文獻(xiàn)中有10篇采用耳鳴程度分級(jí)與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7,9-16,20]，這10篇文獻(xiàn)均以西藥為對(duì)照組干預(yù)措施。對(duì)此10篇文獻(xiàn)的Meta分析結(jié)果表明針刺療法對(duì)耳鳴的療效高于對(duì)照組（常規(guī)西藥）。然而目前尚無(wú)確切證據(jù)表明這10個(gè)研究中所使用的對(duì)照藥物對(duì)耳鳴有療效。在針刺方法、穴位組合、針刺療程、針刺刺激量等方面，各研究間各有不同，雖然Meta分析表明不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2=0.0%），但是不同研究之間針刺周期、針刺時(shí)間間隔、針刺選穴組方、指標(biāo)測(cè)量等方面的不同可能導(dǎo)致潛在的方法學(xué)異質(zhì)性。納入文獻(xiàn)中有5篇采用THI作為結(jié)局指標(biāo)[6,10,12-13,17]，對(duì)其中采用藥物對(duì)照的3篇文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析結(jié)果表明針刺療法對(duì)于耳鳴殘疾度的改善優(yōu)于常規(guī)西藥。但是同樣的對(duì)照組所使用的常規(guī)西藥對(duì)于耳鳴的療效并無(wú)確切證據(jù)支持。在所有納入的RCT和CCT研究中沒(méi)有研究表明針刺治療耳鳴有任何的嚴(yán)重副作用，最多只有短暫的輕微疼痛或者皮下輕微出血。

本研究還存在一些局限性。首先，本次Meta分析納入的文獻(xiàn)語(yǔ)言限定為中文和英語(yǔ)，可能導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚，未來(lái)類似研究中可與具有其他語(yǔ)言能力的合作，以期納入如韓語(yǔ)、日語(yǔ)等其他語(yǔ)言的文獻(xiàn)；第二，雖然已經(jīng)盡了最大努力進(jìn)行檢索，但仍然無(wú)法確保所有符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)都已經(jīng)被納入；第三，許多RCT或CCT研究由于沒(méi)有明確公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)而被排除，這也可能導(dǎo)致一定的發(fā)表偏倚。值得一提的是國(guó)內(nèi)外對(duì)于治療耳鳴尚未有一個(gè)統(tǒng)一的療效標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致研究之間常常不具有可比性。建立一個(gè)公認(rèn)明確的耳鳴療效標(biāo)準(zhǔn)有利于研究之間的橫向?qū)Ρ扰c數(shù)據(jù)薈萃，亦是未來(lái)研究中的應(yīng)當(dāng)關(guān)注的重點(diǎn)。

綜上所述，通過(guò)對(duì)納入文獻(xiàn)的Meta分析可知針刺療法治療耳鳴有效，且效果高于藥物療法，另外針刺療法對(duì)于耳鳴殘疾度的改善作用優(yōu)于常規(guī)西藥。但是此次納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，加之國(guó)內(nèi)外對(duì)于耳鳴療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)并不相同，并且文獻(xiàn)樣本數(shù)量不足，故而本次研究結(jié)果可能存在一定程度的偏倚。針刺治療耳鳴有效性尚處于低證據(jù)程度。尚需高質(zhì)量的多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究證實(shí)。