郭海彬，周 密

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院, 北京 100026)

慢性宮頸炎是臨床常見(jiàn)婦科疾病之一，多因不潔性生活、分娩、流產(chǎn)、婦科手術(shù)傷及宮頸，使病原體侵入而引起感染所致，該癥遷延難愈，且易復(fù)發(fā)，常增加患者身心痛苦，且慢性宮頸炎長(zhǎng)期炎性刺激，也是導(dǎo)致宮頸癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。有研究報(bào)道，人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染會(huì)促進(jìn)慢性宮頸炎逐步進(jìn)展至子宮頸癌前病變，進(jìn)而易增加宮頸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[1]。因此，有效治療慢性宮頸炎合并HPV感染對(duì)阻斷病情進(jìn)展成宮頸癌尤為重要。干擾素具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗增殖等作用，局部應(yīng)用干擾素治療慢性宮頸炎合并HPV感染，在短期內(nèi)可獲得一定的療效，但治療多不徹底，易復(fù)發(fā)。中醫(yī)在治療婦科疾病中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，中醫(yī)認(rèn)為慢性宮頸炎合并HPV感染以脾虛濕毒蘊(yùn)結(jié)多見(jiàn)，對(duì)此筆者觀察了重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊聯(lián)合自擬益氣化濕解毒湯治療慢性宮頸炎合并HPV感染患者的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2015年7月—2016年7月我院收治的174例慢性宮頸炎合并HPV感染者，均為已婚或未婚有性生活者，西醫(yī)診斷均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》[2]中慢性宮頸炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)TCT檢測(cè)HPV DNA呈陽(yáng)性，陰道鏡檢查為炎性改變，婦科檢查可見(jiàn)宮頸充血、水腫、宮頸糜爛、有黏性膿性分泌物附著于宮頸，臨床表現(xiàn)為白帶增多，且呈黏液性或血性，下腹或腰骶部疼痛，性交痛，盆腔沉重感，尿急、尿頻；中醫(yī)診斷均符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中脾虛濕毒蘊(yùn)結(jié)型；年齡18～49歲；所有患者均對(duì)本研究知情，且簽署知情同意書(shū)，并經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除合并惡性腫瘤、宮頸癌前病變、宮頸上皮肉瘤變者，臨床癥狀由滴蟲(chóng)、真菌、淋球菌感染或其他疾病所致者，盆腔放射治療史者，嚴(yán)重心肝腎功能障礙及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者，近期3個(gè)月內(nèi)曾接受宮頸治療及免疫治療者，有藥物過(guò)敏史或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者，妊娠期或哺乳期者，有意識(shí)障礙、精神疾病史者，近期參加其他臨床試驗(yàn)者，臨床資料不全者，出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而中止治療者。按照隨機(jī)平行分組法分為2組：觀察組87例，年齡19～49(38.2±2.3)歲；婦科檢查宮頸光滑15例，宮頸糜爛面積≤1/3者37例，>1/3～2/3者21例，>2/3者14例。對(duì)照組87例，年齡18～47(35.9±2.5)歲；婦科檢查宮頸光滑16例，合并宮頸糜爛面積≤1/3者40例，>1/3～2/3者19例，>2/3者12例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 對(duì)照組予以重組人干擾素α2b陰道泡騰膠囊(辛復(fù)寧，上海華新生物高技術(shù)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20050075，規(guī)格：80萬(wàn)IU/粒)治療，在月經(jīng)干凈3～5 d時(shí)，于每晚睡前，先溫清水清洗外陰，再取1粒辛復(fù)寧，用戴指套的手指將藥栓輕輕置于陰道穹隆處， 1次/d，15 d為1個(gè)療程，每個(gè)月經(jīng)周期用1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。觀察組在此基礎(chǔ)上予以自擬益氣化濕解毒湯治療，基礎(chǔ)方：紫花地丁30 g，土茯苓、茵陳各20 g，生黃芪、豬苓、白術(shù)各15 g，貫眾、川芎、白芍、牛膝、當(dāng)歸、金銀花、黃柏、陳皮各10 g，龍膽草、甘草各6 g。隨證加減：帶下滑脫不止者加芡實(shí)、烏賊骨各10 g，納呆者加厚樸10 g，腹痛者加川楝子、延胡索各10 g。將上述諸味藥煎煮2次，取汁400 mL，早晚溫服；剩余藥渣加入1 500 mL清水，煎煮至水沸后，取藥液于適當(dāng)溫度后坐浴，15 min/次，15 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。2組治療期間禁止性生活、盆浴，經(jīng)期期間停止用藥。

1.3觀察指標(biāo) ①療程結(jié)束后隨訪9個(gè)月，記錄2組臨床療效；②2組于治療前和治療后9個(gè)月內(nèi)，每間隔3個(gè)月分別在宮頸口取樣，采用人乳頭瘤病毒基因分型檢測(cè)試劑盒PCR-反向點(diǎn)雜交法，檢測(cè)宮頸脫落細(xì)胞HPV DNA，包括HPV23種亞型，以對(duì)比2組治療前后HPV-DNA水平及宮頸HPV轉(zhuǎn)陰時(shí)間(以連續(xù)3次標(biāo)本PCR檢測(cè)宮頸HPV-DNA均為陰性判定為宮頸HPV轉(zhuǎn)陰)；③記錄2組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]、宮頸HPV轉(zhuǎn)陰情況、宮頸糜爛樣改變?cè)u(píng)估臨床療效。痊愈：主要臨床癥狀及體征均完全消失，中醫(yī)證候積分減少≥90%，HPV亞型監(jiān)測(cè)高危型全部轉(zhuǎn)為陰性，宮頸糜爛面完全消失，宮頸表面由鱗狀上皮覆蓋，表面光滑，為灰紅色；有效：癥狀明顯減輕，中醫(yī)證候積分減少30%～89%，仍有HPV感染，但至少有1種亞型轉(zhuǎn)陰，且未出現(xiàn)新HPV亞型，宮頸糜爛面縮小范圍超過(guò)原灶的50%以上，宮頸鱗狀上皮部分增生；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)證候積分減少<30%，HPV無(wú)轉(zhuǎn)陰，宮頸糜爛面積無(wú)明顯改變，甚至增加。臨床總有效率=(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后HPV DNA水平比較 2組治療后9個(gè)月的HPV DNA水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后HPV DNA水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組治療前后HPV DNA水平比較

2.32組宮頸HPV轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組轉(zhuǎn)陰71例，轉(zhuǎn)陰率為81.6%；對(duì)照組轉(zhuǎn)陰39例，轉(zhuǎn)陰率為44.8%。2組轉(zhuǎn)陰率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=19.251，P<0.05)。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況 2組均未見(jiàn)異常反應(yīng)，且心電圖、肝腎功能、血尿常規(guī)檢查無(wú)異常改變。

3 討 論

近年來(lái)，宮頸癌發(fā)生率呈逐年遞增趨勢(shì)，且趨于年輕化，嚴(yán)重影響患者生命安全。大量臨床研究證實(shí)，慢性宮頸炎和HPV感染均是宮頸癌發(fā)生的高危因素，其中HPV持續(xù)感染可能會(huì)促進(jìn)慢性宮頸炎進(jìn)展，是引起宮頸癌的主要病因和必要條件[5-7]。而慢性宮頸炎的發(fā)生和發(fā)展與HPV感染關(guān)系密切，慢性宮頸炎的炎癥創(chuàng)面為HPV感染提供了適宜的環(huán)境，使慢性宮頸炎患者更易伴發(fā)不同亞型的HPV感染，并使該合并癥更加遷延難愈，不易治療[8-9]。因此如何有效治療慢性宮頸炎、HPV感染對(duì)阻斷癌前病變進(jìn)展、預(yù)防宮頸癌發(fā)生有重要的臨床價(jià)值。

目前，臨床尚無(wú)針對(duì)慢性宮頸炎合并HPV感染特效治療手段，而HPV感染有一定的自然轉(zhuǎn)陰率，可暫時(shí)不治療HPV，只需觀察等待，但此法有一定風(fēng)險(xiǎn)，此外，盡管已有針對(duì)個(gè)別亞型的HPV預(yù)防性疫苗上市，但無(wú)法涵蓋所有亞型HPV感染，且費(fèi)用高、療程長(zhǎng)，在人群中大規(guī)模推廣尚需時(shí)日，使疫苗推廣有一定局限性[10-11]。干擾素是治療慢性宮頸炎合并HPV感染主要藥物，對(duì)宮頸糜爛面積小或炎性分泌物多者有一定療效。本研究采用辛復(fù)寧治療，該藥是一種以重組人干擾素α-2b為主要成分的生物栓劑，由激活的單核/巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒、免疫調(diào)節(jié)活性、抗增殖等生物學(xué)作用，對(duì)HPV感染有一定轉(zhuǎn)陰功效，且還可降低人體內(nèi)雌激素和孕激素水平，以減少宮頸分泌物，促進(jìn)宮頸上皮組織再生修復(fù)[12]；此外，本品經(jīng)陰道給藥，可通過(guò)陰道黏膜上皮吸收，直接作用于局部病灶發(fā)揮藥物作用，且進(jìn)入人體內(nèi)的干擾素一部分經(jīng)蛋白酶水解，另一部分經(jīng)尿液原型排出體外，用藥安全性較高[13]。然而，單純局部應(yīng)用干擾素治療存在治療不徹底、易出現(xiàn)耐藥性等弊端。

中醫(yī)認(rèn)為慢性宮頸炎合并HPV感染屬于“帶下病”范疇，其發(fā)病機(jī)制多由脾虛失運(yùn)，水濕不化，或由外濕入侵，使?jié)裥疤N(yùn)結(jié)于任、帶二脈，以致任脈失約，帶脈不固而出現(xiàn)帶下病，且日久不愈使?jié)裼艟脺蝗ザ?，加之不潔性生活感受濕熱淫毒，或手術(shù)損傷、經(jīng)行產(chǎn)后等穢濁之邪蘊(yùn)結(jié)于胞宮子門，并隨濕毒下侵，可使局部氣血瘀滯，血瘀則肉腐，最終導(dǎo)致宮頸糜爛[14]。故此，臨床應(yīng)以清熱解毒、活血化瘀、益氣健脾、燥濕止帶為治療原則。本研究采用自擬益氣化濕解毒湯治療，方中黃芪、白術(shù)為君藥，可益氣健脾，使?jié)駶岬孟?。黃柏、土茯苓、貫眾為臣，其中黃柏可治下焦?jié)駸?，白濁帶下；土茯苓可利濕去熱，能入絡(luò)，搜剔濕熱之蘊(yùn)毒；貫眾能清熱解毒，可祛腹中邪熱，解諸毒、殺三蟲(chóng)。牛膝、當(dāng)歸、白芍、川芎可活血行氣、調(diào)經(jīng)止痛；陳皮可理氣健脾，行氣化濕；紫花地丁、黃柏、金銀花、龍膽草、豬苓、茵陳可利水滲濕，治崩漏帶下，上述諸味共為佐藥，使以甘草，以調(diào)和諸味。全方配伍攻邪而不傷正，扶正而不留邪，使脾氣健旺，通經(jīng)活血，濕濁得化，以達(dá)到解毒止帶下的治療效果?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪、白術(shù)等補(bǔ)氣之藥，與當(dāng)歸、牛膝等行氣活血之藥均可提高機(jī)體免疫力，且具有抗病毒、抗菌、抗?jié)儭⒖鼓[瘤等作用，再配合健脾利濕之藥有助于促進(jìn)炎性分泌物的吸收和排出，并有利于恢復(fù)宮頸組織的抵抗力，預(yù)防病情復(fù)發(fā)[15-16]。

中醫(yī)在治療病毒感染性疾病方面有獨(dú)到之處，通過(guò)全身整體治療，調(diào)動(dòng)機(jī)體特異性和非特異性免疫功能，以增強(qiáng)抗病毒和抗感染能力，但中醫(yī)見(jiàn)效慢，基本法加減繁多，由此聯(lián)合西藥干擾素局部治療，可以各取其優(yōu)點(diǎn)，以達(dá)到更好的治療效果[17-18]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率和轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，且觀察組治療后的HPV DNA水平低于對(duì)照組；2組均未發(fā)生嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。提示辛復(fù)寧聯(lián)合自擬益氣化濕解毒湯加減治療慢性宮頸炎合并HPV感染臨床療效確切，可有效降低HPV DNA水平，促進(jìn)宮頸HPV轉(zhuǎn)陰，且用藥安全性較高，值得臨床應(yīng)用和推廣。