劉 剛，康玉杰

(1. 河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061001；2. 河北省滄縣興濟(jì)中心衛(wèi)生院，河北 滄縣 061021)

Barrett食管是指單層柱狀上皮替代食管正常復(fù)層鱗狀上皮的一種病理現(xiàn)象，有發(fā)展成異型增生的危險(xiǎn)，甚至形成食管腺癌[1]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療Barrett食管多以促動(dòng)力藥物、質(zhì)子泵抑制劑和黏膜保護(hù)劑為主，但部分患者難以逆轉(zhuǎn)病情，且使用過(guò)程中存在不良反應(yīng)大、依從性低、效費(fèi)比高等問(wèn)題，治療效果不佳[2]。研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合治療本病能揚(yáng)長(zhǎng)避短、相輔相成，從整體上調(diào)節(jié)臟腑功能，改善致癌內(nèi)環(huán)境，提高人體抗癌能力，療效肯定[3]。本研究觀察了苓桂半夏湯配合奧美拉唑、鋁碳酸鎂治療Barrett食管的效果及對(duì)環(huán)氧化酶-2(Cox-2)和Ki-67表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年1月—2016年8月滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院診治的84例Barrett食管患者為研究對(duì)象，均符合《Barrett食管診治共識(shí)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床表現(xiàn)出不同程度的反酸、燒心、吞咽困難和胸骨后痛等胃食管反流病癥狀；胃鏡檢查顯示有橘紅色柱狀上皮出現(xiàn)在胃食管連接處近端，鱗-柱狀上皮交界處上移；組織病理學(xué)檢查表明腸上皮化生、柱狀上皮、伴或不伴異型增生，同時(shí)可見杯狀細(xì)胞。中醫(yī)辨證分型依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，癥狀：泛酸、噯氣、燒心、脘脅脹滿或脹痛、咽下疼痛、口干口苦；舌脈：舌質(zhì)紅，舌苔黃，脈弦。所有患者均經(jīng)內(nèi)鏡、組織病理學(xué)等檢查確診；年齡18～70歲；肝腎功能正常；均自愿簽署知情同意書。排除合并嚴(yán)重心腦血管、造血系統(tǒng)、肝腎等原發(fā)性疾病者；組織病理學(xué)檢測(cè)表明伴有細(xì)胞癌變或重度異型增生者；過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；妊娠或哺乳期婦女；伴有嚴(yán)重全身性疾病、凝血功能異?；虬┌Y者；近3個(gè)月內(nèi)已接受過(guò)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下氬離子凝固術(shù)、冷凍消融、激光、高頻電等方法治療顯效者。隨機(jī)將84例Barrett食管患者分為2組：對(duì)照組42例，男25例，女17例；年齡36～70(57.49±8.13)歲；病程0.5～11(4.68±0.75)年；按胃鏡形態(tài)分型：舌型19例，島型16例，全周型7例；腸上皮化生長(zhǎng)度：短段(<3 cm)32例，長(zhǎng)段(≥3 cm)10例；組織病理異型增生情況：無(wú)異型增生18例，低度異型增生24例。研究組42例，男23例，女19例；年齡37～70(58.12±8.40)歲；病程0.5～12(4.76±0.81)年；按胃鏡形態(tài)分型：舌型18例，島型14例，全周型10例；腸上皮化生長(zhǎng)度：短段(<3 cm)30例，長(zhǎng)段(≥3 cm)12例；組織病理異型增生情況：無(wú)異型增生16例，低度異型增生26例。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予常規(guī)治療，包括改變飲食習(xí)慣和生活方式，具體為：注意飲食，要少食多餐，禁食辛辣刺激、生冷和粗硬食物，忌煙酒、咖啡和濃茶等，且進(jìn)食后不宜馬上臥位，避免睡前2 h內(nèi)進(jìn)食，將床頭抬高15～20 cm，減少緊束腰帶，保持心情舒暢和生活規(guī)律。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予奧美拉唑腸溶片(上海信誼天平藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980124，規(guī)格：20 mg/片)每次20 mg口服，每天2次；鋁碳酸鎂片(重慶華森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50021189，規(guī)格：0.5 g/片)每次1 g口服，每天3次。研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予苓桂半夏湯治療，組方：瓜蔞24 g、柴胡12 g、郁金12 g、丹參12 g、赤芍12 g、茯苓12 g、澤瀉9 g、鱉甲9 g、浙貝9 g、半夏9 g、桂枝9 g、甘草9 g、生姜6 g，每天1劑，水煎分早晚2次溫服。2組均以6周為1個(gè)療程，持續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo) ①中醫(yī)癥狀積分：記錄2組治療前后中醫(yī)癥狀積分，包括泛酸、噯氣、燒心、脘脅脹滿或脹痛、咽下疼痛和口干口苦癥狀，按嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕、中和重，分別記0，1，2和3分。②臨床綜合療效：依據(jù)《實(shí)用消化病學(xué)》[6]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估2組治療后臨床綜合療效。痊愈：臨床癥狀與體征消失，胃鏡檢查結(jié)果恢復(fù)正常；顯效：主要癥狀與體征基本消失，中醫(yī)癥狀積分減少≥2/3，胃鏡檢查結(jié)果顯示柱狀上皮面積縮小或消失；有效：主要癥狀與體征明顯減輕，中醫(yī)癥狀積分減少≥1/3，胃鏡檢查結(jié)果顯示柱狀上皮面積縮小，但沒有消失；無(wú)效：主要癥狀與體征無(wú)減輕，甚至惡化，胃鏡檢查結(jié)果顯示柱狀上皮面積無(wú)明顯變化，甚至增大。治療總有效率=痊愈+顯效+有效比例之和。③Cox-2和Ki-67表達(dá)情況：2組治療前后均取2～3塊病變黏膜做組織病理檢查，一份進(jìn)行普通病理檢查，一份給予快速低溫保存，應(yīng)用免疫組化法檢測(cè)Cox-2和Ki-67表達(dá)水平，使用醫(yī)學(xué)圖像分析系統(tǒng)分析免疫組化結(jié)果，每個(gè)病變黏膜標(biāo)本選取鏡下5個(gè)高倍視野，記錄每個(gè)高倍視野內(nèi)染色細(xì)胞的平均光密度，并計(jì)算每個(gè)病變黏膜標(biāo)本的光密度均值。

2 結(jié) 果

2.12組中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，2組中醫(yī)癥狀積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，2組中醫(yī)癥狀積分均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較分)

2.22組臨床綜合療效比較 治療后，研究組臨床綜合治療總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療后臨床綜合療效比較 例(%)

2.32組Cox-2和Ki-67表達(dá)情況比較 治療前，2組病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達(dá)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后，2組病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達(dá)水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

Barrett食管的出現(xiàn)多與食管酸清除能力低下、抗反流屏障障礙、黏膜防御功能降低以及胃排空時(shí)間延遲等誘因相關(guān)，目前多認(rèn)為其發(fā)病過(guò)程是胃和十二指腸的內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，損傷食管黏膜，導(dǎo)致黏膜中的多潛能干細(xì)胞被激活，并異常分化成柱狀上皮，在黏膜受損處定植，造成正常鱗狀上皮被耐酸性柱狀上皮替代[7]。Cox-2是前列腺素產(chǎn)物合成過(guò)程中的限速酶，其在正常組織中含量較少，但在細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、炎癥或組織損傷時(shí)會(huì)表達(dá)增強(qiáng)，Cox-2表達(dá)過(guò)高能促進(jìn)Barrett食管和食管腺癌的發(fā)生與發(fā)展[8]。Ki-67是可以評(píng)估細(xì)胞增殖狀態(tài)的重要標(biāo)志物，其增殖指數(shù)關(guān)系著多種腫瘤的分化程度、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移和預(yù)后，在Barrett食管伴有異型增生時(shí)，上皮細(xì)胞具有增殖活性，從而Ki-67表達(dá)增強(qiáng)[9]。故本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達(dá)情況，以準(zhǔn)確判斷Barrett食管患者疾病病情和治療效果。

表3 2組治療前后病變黏膜中Cox-2和Ki-67表達(dá)情況比較

奧美拉唑是一種抑酸藥物，能阻礙胃壁細(xì)胞內(nèi)的氫離子到達(dá)胃部，致使胃酸量顯著降低，進(jìn)而減輕胃酸對(duì)胃黏膜的刺激作用，發(fā)揮保護(hù)胃黏膜作用[10]。鋁碳酸鎂也是抑酸藥物，不僅能使胃部99%以上胃酸被中和，同時(shí)使胃液維持pH值為3～5，還能結(jié)合胃蛋白酶和膽汁酸，使胃蛋白酶失活、溶解卵磷脂，有利于避免損傷胃黏膜[11]。

根據(jù)Barrett食管臨床癥狀可將其歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)“吐酸”“吞酸”等范疇，在《丹溪心法·吞酸》中曾載：“吞酸者，濕熱郁積于肝之久，不能自涌而出，伏于肺胃之間?！敝赋鐾趟釋贇庥糁?，并與火熱密切相關(guān)[12]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病病位在食管和胃，涉及肝膽，多由于稟賦不足、飲酒嗜辛、情志失調(diào)等因素致使肝膽失于疏泄，肝氣郁結(jié)，橫逆犯胃，出現(xiàn)氣滯、痰凝和血瘀等互結(jié)，食道受阻，致使食道失于通降而發(fā)病[13]。本病病機(jī)關(guān)鍵是肝氣犯胃、胃氣上逆，故在臨床治療中應(yīng)以疏肝解郁、和胃降逆為主，輔以清泄熱濁、活血止痛之品。本研究苓桂半夏湯方中瓜蔞寬胸散結(jié)、清熱滌痰、潤(rùn)燥滑腸；柴胡疏肝解郁、和解表里，升舉陽(yáng)氣；郁金行氣解郁、活血止痛、清心涼血；丹參活血祛瘀、涼血消癰；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；茯苓健脾寧心、利水滲濕；澤瀉泄熱、化濁降脂、利水滲濕；鱉甲滋陰潛陽(yáng)、退熱除蒸；浙貝清熱化痰、開郁散結(jié)；半夏燥濕化痰、降逆止嘔；桂枝發(fā)汗解表、散寒止痛；甘草祛痰止咳、清熱解毒、調(diào)和諸藥；生姜溫中止嘔、解表散寒；諸藥合用，共奏疏肝解郁、和胃降逆、清熱化濁、活血止痛之功效[14]?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡中主要成分是柴胡皂苷，能發(fā)揮抗腫瘤和抗炎作用，不僅能明顯抑制炎癥介質(zhì)釋放、毛細(xì)血管通透性升高、炎性滲出等多種炎癥過(guò)程，還能干擾腫瘤細(xì)胞s期DNA合成，抗腫瘤細(xì)胞分子黏附，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15]；茯苓所含茯苓多糖、茯苓素等活性成分，能通過(guò)活化機(jī)體巨噬細(xì)胞、TB淋巴細(xì)胞和NK細(xì)胞，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌等過(guò)程起到抗腫瘤作用[16]；甘草中含有甘草酸胺和甘草次酸鈉等化學(xué)成分，能顯著抑制皮下肉芽囊腫性炎癥的增生期和滲出期，具有較好抗炎活性[17]。

本研究結(jié)果顯示，治療后研究組中醫(yī)癥狀積分顯著低于對(duì)照組，臨床綜合治療總有效率顯著高于對(duì)照組，病變黏膜Cox-2和Ki-67表達(dá)強(qiáng)度均顯著低于對(duì)照組。提示苓桂半夏湯配合奧美拉唑、鋁碳酸鎂治療Barrett食管能明顯減輕癥狀體征，提高臨床綜合治療總有效率，降低Cox-2和Ki-67表達(dá)。