張春蘭 謝筠 李美娟

摘 要：酒精依賴包括精神依賴和軀體依賴，在臨床上軀體戒斷癥狀的治療效果良好，合理的苯二氮卓類藥物替代治療能夠幫助患者平穩(wěn)度過戒斷期，但對于心理依賴的治療效果欠佳。精神依賴是酒精依賴患者反復(fù)復(fù)飲的重要原因之一。近期關(guān)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激在酒依賴患者精神依賴治療中的應(yīng)用逐漸得到關(guān)注，作為一種無創(chuàng)的治療手段，重復(fù)經(jīng)顱磁刺激容易被患者接受，且臨床研究顯示其在酒依賴治療的多個(gè)領(lǐng)域有效，包括降低渴求，減輕抑郁焦慮以及改善認(rèn)知，本文就此進(jìn)行綜述，供臨床醫(yī)生參考。

關(guān)鍵詞：酒依賴；重復(fù)經(jīng)顱磁刺激；渴求；抑郁；認(rèn)知

中圖分類號：R749.62 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.013

文章編號：1006-1959（2018）15-0037-04

Application of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in the Treatment of Mental Dependence in Patients with Alcohol Dependence

ZHANG Chun-lan1，XIE Yun2，Li Mei-juan2

（1.Tianjin Beichen District Center for Disease Control and Prevention，Tianjin 300499，China；

2.Tianjin Anding Hospital，Tianjin 300222，China）

Abstract：Alcohol dependence，including mental and physical dependence，of which curative effect of physical withdrawal symptoms is good in clinic，reasonable substitution therapy of benzodiazepines can help patients to pass the withdrawal period smoothly，but the effect of psychological dependence is not good.Mental dependence is one of the important reasons for repeated drinking of alcohol dependent patients.Recently，the application of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of patients with mental alcohol dependence has been paid more and more attention.As a non-invasive treatment，repeated transcranial magnetic stimulation is easily accepted by patients.Clinical studies show that it is effective in many fields of alcohol dependence therapy，including reducing craving， reducing depression and anxiety and improving cognition.This article reviews this for the clinician's reference.

Key words：Alcohol dependence；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Craving；Depression；Cognition

酒精依賴是指長期反復(fù)飲酒所致的對酒渴求的一種心理狀態(tài)，以及停酒后出現(xiàn)的心理，軀體的特殊反應(yīng)，可連續(xù)或周期性出現(xiàn)，包括精神依賴和軀體依賴。其中精神依賴是指對酒精有強(qiáng)烈的渴求，以期獲得使用后的快感，呈現(xiàn)強(qiáng)制性尋覓行為[1]。目前酒精依賴的發(fā)病率逐漸增高，天津市2012年流調(diào)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，酒精使用障礙終身患病率為8.5%[2]，由此帶來的社會(huì)問題困擾著無數(shù)的患者和家庭。目前關(guān)于重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）的臨床療效探索越來越廣泛，在精神分裂癥、強(qiáng)迫癥、失眠、物質(zhì)依賴、腦梗死、癲癇、帕金森病等疾病的臨床治療和實(shí)驗(yàn)研究方面顯示出了很大的應(yīng)用潛力。rTMS副作用小、無創(chuàng)、可接受度高，近年來使用rTMS用于酒依賴的探索治療逐漸增多。本文就rTMS在酒依賴患者中的治療應(yīng)用做一綜述，供臨床醫(yī)生參考。

1 rTMS簡介

經(jīng)顱磁刺激技術(shù)基于電磁感應(yīng)與電磁轉(zhuǎn)換的原理，用刺激線圈中強(qiáng)大瞬變的電流產(chǎn)生的磁場穿透顱骨，動(dòng)態(tài)的磁場在顱內(nèi)導(dǎo)體中轉(zhuǎn)換為與刺激線圈電流相反的感應(yīng)電流，由這種內(nèi)生感應(yīng)電流刺激神經(jīng)元產(chǎn)生一系列的生理、生化反應(yīng)。rTMS是一種無痛、無創(chuàng)的綠色治療方法，磁信號可以無衰減地透過顱骨而刺激到大腦神經(jīng)，2008年美國食品藥物監(jiān)督管理局批準(zhǔn)其治療抑郁癥。主要技術(shù)參數(shù)有：①運(yùn)動(dòng)閾值（motor threshold，MT）：刺激皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)引起對側(cè)手指產(chǎn)生50 μV運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位（MEP）時(shí)的最小刺激。MT代表皮質(zhì)興奮性，常為刺激強(qiáng)度的基本單位。②刺激強(qiáng)度：以百分比的MT表示。③刺激頻率（Hz）：每秒鐘刺激的個(gè)數(shù)（0.1～100），≤1 Hz為低頻，>1 Hz為高頻。④刺激時(shí)間：一個(gè)序列、串刺激時(shí)間。⑤刺激間歇：刺激中間的停止時(shí)間。⑥治療時(shí)間：（刺激時(shí)間+刺激間歇）×重復(fù)次數(shù)。⑦刺激部位。⑧療程：連續(xù)治療的次數(shù)。一般認(rèn)為，高頻刺激能增加刺激部位腦血流，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子增加，產(chǎn)生長時(shí)程增強(qiáng)的突觸可塑性變化，促進(jìn)突觸連接功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)形成。故認(rèn)為低頻刺激多是抑制作用。

2 rTMS治療酒依賴的渴求

渴求是依賴的核心癥狀，難于消除，是酒依賴患者不斷復(fù)飲的原因之一。關(guān)于渴求的機(jī)制涉及多個(gè)方面，包括神經(jīng)遞質(zhì)，激素系統(tǒng)，心理社會(huì)因素等。一項(xiàng)關(guān)于酒精依賴的機(jī)制假說認(rèn)為，依賴環(huán)路分三個(gè)階段[3]，即狂歡/醉酒階段，無酒/消極影響階段和追逐/期待階段，各階段均與獎(jiǎng)賞環(huán)路有關(guān)，即中腦邊緣多巴胺系統(tǒng)。多次使用成癮物質(zhì)可使神經(jīng)產(chǎn)生長期的適應(yīng)性，而此種神經(jīng)適應(yīng)性與改變的谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)、皮質(zhì)興奮性及中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)中改變的多巴胺有關(guān)。而rTMS可以調(diào)節(jié)神經(jīng)興奮性且能調(diào)節(jié)中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺的釋放，改變腦內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路，調(diào)節(jié)遞質(zhì)水平[4]，對于改善酒依賴的渴求具備理論支持。背外側(cè)前額葉（dorsolateral prefrontalcortex，DLPFC）區(qū)域是與做決定相關(guān)的區(qū)域，成癮者易行成冒險(xiǎn)決定的意愿和沖動(dòng)，從而做出非正常的決定，而利用rTMS刺激DLPFC可以調(diào)制其決定的過程，從而擺脫對物質(zhì)的成癮。2013年一篇關(guān)于無創(chuàng)治療物質(zhì)依賴（包括酒依賴以及其他成癮疾?。┑腗eta分析納入了9個(gè)rTMS試驗(yàn)和8個(gè)經(jīng)顱直流電刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）試驗(yàn)，結(jié)果顯示在DLPFC區(qū)域使用rTMS和tDCS刺激，均能有效降低患者的渴求水平，且不同物質(zhì)之間、不同刺激部位無明顯差異[5]。2017年的一篇Meta分析對高頻rTMS（刺激頻率>10 Hz）對于物質(zhì)依賴渴求的療效進(jìn)行了報(bào)道，納入了酒精依賴研究6篇以及尼古丁依賴研究4篇，結(jié)果顯示，rTMS能夠有效降低渴求，但在酒精依賴中效果未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，作者分析這可能與目前研究數(shù)量少，質(zhì)量不高，納入標(biāo)準(zhǔn)中為對刺激部位，刺激次數(shù)等做限制有關(guān)，存在偏倚[6]。盡管存在有利的證據(jù)支持rTMS應(yīng)用于酒依賴的渴求，但實(shí)際應(yīng)用并不廣泛，設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對照雙盲試驗(yàn)極少，納入的樣本量多數(shù)小于50例，研究結(jié)果不一致。我們在PubMed以及中文萬方、中國知網(wǎng)上搜集了2010年至今的酒依賴渴求與rTMS的中文和英文臨床研究共6篇[7-12]，其中英文6篇，中文1篇。其中3項(xiàng)研究為陰性結(jié)果，3項(xiàng)研究為陽性結(jié)果，研究中使用的設(shè)計(jì)方法、刺激部位、頻率、評估工具均不一致，這些也可能是造成結(jié)果不一致的原因。綜合分析，刺激次數(shù)≥10次，陽性結(jié)果明顯多于陰性結(jié)果，故而可能提高總的刺激次數(shù)有助于取得更好的效果。10 Hz的刺激頻率是比較容易接受，且取得陽性結(jié)果的“最佳刺激頻率”，研究中兩項(xiàng)使用20 Hz的試驗(yàn)均為陰性結(jié)果[7，8]。關(guān)于刺激部位，其中一項(xiàng)研究顯示，無論刺激左側(cè)還是右側(cè)的DLPFC，均有助于降低渴求水平[9]，安全性良好。

3 rTMS治療酒依賴的抑郁癥狀

酒依賴患者在使用酒精過程中或者戒斷后均可能伴有焦慮抑郁癥狀，rTMS在美國經(jīng)FDA批準(zhǔn)左側(cè)高頻刺激可以用于抑郁癥的治療，支持在酒依賴伴有焦慮抑郁的患者中應(yīng)用。臨床研究也顯示，rTMS能夠有效緩解酒依賴患者的焦慮抑郁，國內(nèi)研究較多，國外研究少，不過結(jié)果比較一致，值得臨床嘗試[11-14]。評估工具有漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）、漢密爾頓焦慮量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）、抑郁自評量表（Self-rating depression scale，SDS）、焦慮自評量表（Self-rating anxiety scale，SAS）。治療酒依賴患者的抑郁一般使用高頻（>1 Hz），刺激次數(shù)在10次以上，可單獨(dú)使用rTMS，也可使用rTMS合用抗抑郁藥。

4 rTMS治療酒依賴的認(rèn)知

河北醫(yī)科大學(xué)的李艷祥等人研究發(fā)現(xiàn)，酒依賴患者存在明顯的認(rèn)知受損[15]，有研究認(rèn)為rTMS能夠改善精神分裂癥患者的陰性癥狀以及認(rèn)知癥狀[16]，為開展rTMS認(rèn)知治療提供了很有價(jià)值的參考。2014年、2016年和2017年發(fā)表的三篇臨床研究均顯示，rTMS能夠改善酒依賴患者的認(rèn)知功能[17-19]，不過各個(gè)研究的刺激次頻率、評估工具缺乏一致性，但顯示所有的刺激部位均為右側(cè)前額葉。其中有一項(xiàng)使用的是1 Hz低頻經(jīng)顱磁刺激，1次/d，治療4周，納入均為60歲以上老年酒依賴患者，使用蒙特利爾認(rèn)知評估量表，結(jié)果顯示，治療后患者認(rèn)知水平得到改善[18]。另外兩項(xiàng)使用的是高頻（10 Hz），其中劉林晶[19]等人的研究使用執(zhí)行功能行為評定量表成人版作為評估工具，主要評估rTMS對于執(zhí)行功能的改善，并同時(shí)檢測血漿應(yīng)激指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)rTMS能夠改善患者的執(zhí)行功能，且可能與調(diào)節(jié)應(yīng)激指標(biāo)有關(guān)。喬君等[17]研究使用霍普金斯詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn)-修訂版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）和簡易視覺空間記憶測驗(yàn)-修訂版（Brief Visuospatial Memory Test-Revised，BVMT-R）作為認(rèn)知評估工具，并同時(shí)進(jìn)行檢測雙側(cè)海馬部位代謝物N-乙?；扉T冬氨酸（NAA）、膽堿化合物（Cho）和肌酸復(fù)合物（Cr），結(jié)果顯示rTMS能夠改善酒依賴患者的認(rèn)知功能，且可能與升高海馬NAA/Cr和Cho/Cr有關(guān)。

2013年一項(xiàng)關(guān)于酒精使用者認(rèn)知損害的Meta分析顯示，酒精使用者在11個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域均有不同程度的損害，包括智商、言語流暢性/語言、處理速度、工作記憶、注意力、問題解決/執(zhí)行功能等，這種損害在1個(gè)月以內(nèi)的停酒時(shí)間中顯示的尤為明顯，在2個(gè)月～1年的停酒中認(rèn)知損害開始減輕，在停酒超過1年后逐漸恢復(fù)，提示酒精對于認(rèn)知的損害是涉及全腦功能的[20]。酒精依賴患者的認(rèn)知損害，與患者依賴期間，戒斷期間，不同飲酒時(shí)長等很多因素有關(guān)。在機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，酒精依賴患者前額葉興奮改變，代謝改變，推測與執(zhí)行功能受損有關(guān)[21，22]。截止目前，經(jīng)顱磁刺激治療酒依賴患者認(rèn)識(shí)受損的相關(guān)文獻(xiàn)很少。認(rèn)知涉及多個(gè)維度，評估工具較多，但無特定的關(guān)于酒精依賴患者認(rèn)知損害的評估工具，這些均使得臨床試驗(yàn)難于標(biāo)準(zhǔn)化操作。rTMS對于改善酒精依賴患者的認(rèn)知效果需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。