莫澤緯，陳道雄，全會(huì)標(biāo)，陳開寧，高勇義，王斐，陳存仁，張華川

（海南省人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，海南 ?？?570311）

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer, DFU）是糖尿病患者嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，DFU年發(fā)病率2.2%～6.3%，19%～34%的糖尿病患者在其一生中至少發(fā)生一次DFU[1]，25%～90%糖尿病患者的下肢截肢與DFU相關(guān)，DFU約花費(fèi)糖尿病患者20%～40%的醫(yī)療資源[2]。DFU已成為導(dǎo)致糖尿病患者住院、截肢主要原因。糖尿病患者發(fā)生DFU后病死率升高，1、3、5和10年累積病死率分別為15.4%、33.1%、45.8%和70.4%[3]，死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)DFU患者的2～4倍[1，4]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)較大樣本量的糖尿病足潰瘍患者生存預(yù)后的詳盡研究，本研究通過對(duì)住院的初發(fā)DFU患者的隨訪，分析患者的生存率、影響生存預(yù)后的高危因素，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2016年12月在海南省人民醫(yī)院住院的609例初發(fā)DFU患者資料，所有患者均為符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病患者；DFU診斷標(biāo)準(zhǔn)按《糖尿病足國(guó)際臨床指南》，并排除近期內(nèi)有重大外傷、中毒、嚴(yán)重心、肝、腎功能不全、惡性腫瘤晚期者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集基線臨床資料 制定調(diào)查表，收集年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、DFU病程、Wagner分級(jí)、合并癥及并發(fā)癥，包括：糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy, DR）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）、周圍動(dòng)脈病變（peripheral arterial disease, PAD）、 心 血 管 ?。╟ardiovascular disease,CVD）、腦血管病、高血壓、血脂異常等。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 測(cè)定空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、 餐 后 2 h血 糖（2-hour postprandial glucose, 2 hPG）、糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c,HbA1c）、三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、 血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（Creatinine,Cr）、24 h尿微量清蛋白排泄率（24 h urinary albumin excretion rate, 24 h UAER）。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病足Wagner分級(jí)：0級(jí)，有發(fā)生足潰瘍高危因素，目前無(wú)足潰瘍；1級(jí)，皮膚局部有淺表潰瘍，臨床上無(wú)感染；2級(jí)，潰瘍深達(dá)肌肉、肌腱，無(wú)膿腫或骨感染；3級(jí)，潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎；4級(jí)，局限性壞疽（足趾、足跟或前足背）；5級(jí)，全足壞疽；Wagner 1～5級(jí)納入本研究。截肢：下肢任意部位的橫向解剖平面的離斷。DPN：踝反射和/或膝反射異常，10 g尼龍絲檢查異常，神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）異常，需排除其他病因所導(dǎo)致的神經(jīng)病變。DN：Ⅰ期，腎小球?yàn)V過率明顯增高；Ⅱ期，24 h UAER間歇性增高，腎小球?yàn)V過率輕度增高；Ⅲ期，持續(xù)性微量清蛋白尿，24 h UAER為20 mg～300 mg；Ⅳ期，24 h UAER＞300 mg；V期為尿毒癥期。DR：由眼科?？漆t(yī)師進(jìn)行眼底檢查后做出診斷。PAD：足背動(dòng)脈和/或脛后動(dòng)脈未捫及搏動(dòng)，測(cè)定踝肱指數(shù)＜0.9。高血壓：指非同日3次測(cè)量血壓≥140/90 mmHg或既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物治療。CVD：指患者既往有明確心肌梗死或心絞痛、缺血性心肌病等病史或冠狀動(dòng)脈CTA或冠狀動(dòng)脈造影提示冠狀動(dòng)脈狹窄＞75%。腦血管?。喊韧鞔_的缺血性及出血性腦卒中、TIA病史或入院后頭顱CT或MRI檢查明確的卒中。血脂異常（符合任意一項(xiàng)）：HDL-C≤1.04 mmol/L，TG≥1.76 mmol/L，TC＞5.6 mmol/L，LDL-C＞3.37 mmol/L。

1.2.4 隨訪資料收集 通過查閱患者門診及再次住院病歷、死亡登記卡、與患者及家屬進(jìn)行電話隨訪等方法，每3～6個(gè)月隨訪1次，隨訪至2017年6月30日，以患者死亡或隨訪截止日期為觀察終點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，用Kaplan-Meier生存曲線估計(jì)生存率，Log-rank檢驗(yàn)分析影響生存預(yù)后的高危因素，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素進(jìn)入Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素分析，死亡風(fēng)險(xiǎn)值以HR值和95%CI形式表示，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體生存情況

522例患者（85.7%）完成隨訪，平均隨訪（3.475±1.690）年，存活288例（55.2%），死亡234例（44.8%），平均生存時(shí)間（4.720±0.120）年。生存曲線顯示：中位生存期5.030年，1、3和5年累積生存率分別為89.8%、72.5%和50.4%。見圖1。

圖1 總體生存曲線

2.2 基線臨床資料

522例患者平均年齡（66.6±9.8）歲，平均糖尿病病程（10.7±6.5）年，DFU病程（2.5±2.3）個(gè)月。死亡組與存活組比較，患者年齡大、糖尿病病程長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；Wagner 3～5級(jí)、DN、PAD、CVD死亡組與存活組比較患病率升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組DFU病程差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組男性、吸煙、HbA1c（＞8%）、截肢、DPN、DR、腦血管病、高血壓、血脂異常的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 糖尿病足潰瘍患者基線臨床特征

2.3 影響DFU患者生存因素分析結(jié)果

生存分析Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析顯示：老齡（年齡≥60歲）、糖尿病病程（≥10年）、Wagner 3～5級(jí)及合并DN、PAD、CVD的患者累積生存率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2和圖2～7）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行多因素分析顯示：年齡、Wagner分級(jí)、DN、PAD、CVD是DFU患者死亡的高危因素（見表3、4）。

表2 影響糖尿病足潰瘍患者生存預(yù)后單因素分析

續(xù)表2

圖2 不同年齡生存曲線

圖3 不同糖尿病病程生存曲線

圖4 Wagner分級(jí)生存曲線

圖5 DN生存曲線

圖6 PAD生存曲線

圖7 CVD生存曲線

表3 Cox回歸分析因素賦值

表4 影響糖尿病足潰瘍患者生存預(yù)后的多因素Cox回歸分析

3 討論

糖尿病足是指糖尿病患者因下肢遠(yuǎn)端神經(jīng)異常和不同程度的血管病變導(dǎo)致的足部感染、潰瘍和/或深層組織破壞。本研究顯示，初發(fā)DFU患者年齡大，男性為主，糖尿病病程長(zhǎng)，血糖控制差，DPN、DN、DR、PAD、CVD及腦血管病等糖尿病慢性并發(fā)癥及合并癥高發(fā)。在長(zhǎng)達(dá)7.5年的隨訪后，522例患者有288例（55.2%）存活，1、3和5年生存率分別為89.8%、72.5%及50.4%，國(guó)內(nèi)外報(bào)道DFU患者1、3和5年生存率分別為90.2%～69.0%、74.1%～46.0%和54.2%～32.0%，DFU患者生存預(yù)后甚至比某些腫瘤差[5-6]。

目前導(dǎo)致DFU患者病死率增高的原因尚不清楚。研究表明[1，6-7]，年齡是死亡的危險(xiǎn)因素，年齡每增加1歲DFU患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加5%～8%，超過65歲的DFU患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.99倍。本研究以老齡（≥60歲）患者為主，死亡組患者年齡更大，老齡DFU患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了47.6%。老齡患者由于生理機(jī)能減退，糖尿病微血管和大血管病變、神經(jīng)病變等慢性并發(fā)癥患病率增高，整體血糖控制差，機(jī)體免疫功能降低，感染發(fā)生率高而導(dǎo)致病死率增高[8]。足部病變程度對(duì)長(zhǎng)期病死率的影響尚存在爭(zhēng)議，李翔等[5]研究顯示，足部病變程度不是影響患者遠(yuǎn)期死亡的高危因素。本研究顯示，65.9%為嚴(yán)重足部病變（Wagner 3～5級(jí)），Wagner 3～5級(jí)患者1、3和5年存活率低于Wagner 1～2級(jí)患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)納入66323例DFU退伍軍人的研究顯示[9]，嚴(yán)重足部病變與死亡相關(guān)，足部壞疽及骨髓炎患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)較輕度足部病變患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分別增加了70%和9%。XU等報(bào)道[10]，住院的DFU患者心功能不全發(fā)生率隨著足部病變加重而升高，由Wagner 0級(jí)的33.6%升至Wagner 5級(jí)的87.0%。嚴(yán)重足部病變導(dǎo)致的全身的炎癥反應(yīng)、敗血癥、截肢、活動(dòng)能力降低、心功能不全、合并的CVD和腎功能不全等均增加了死亡風(fēng)險(xiǎn)[9，11]。

CVD和下肢PAD均是常見的糖尿病大血管并發(fā)癥，本研究中CVD和PAD患病率高達(dá)44.4%和65.9%，死亡組CVD和PAD患病率高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生DFU后由于糖脂代謝紊亂、細(xì)菌感染、創(chuàng)傷、大量炎癥因子生成等導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，凝血-纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)、血小板黏附、血液黏滯度增高、血管內(nèi)皮功能紊亂，從而加速血栓形成、血管閉塞[12-13]。既往研究表明[4-5，14]，CVD是糖尿病及DFU患者死亡主要原因及死亡高危因素，25.8%～65.0% DFU患者死于CVD，合并CVD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)是非CVD患者的2～4倍[13-15]。PINTO等[16]報(bào)道，DFU患者還有更高的心室壁活動(dòng)異常、左心室肥厚、左室射血分?jǐn)?shù)降低、心電圖異常等亞臨床CVD病變，在多種高危因素作用下亞臨床CVD發(fā)展為CVD。此外，心功能不全、心血管自主神經(jīng)病變、心律失常均增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。GHANASSIA等[15]研究顯示，雖然50%的DFU患者死于CVD，但CVD不是死亡的預(yù)測(cè)因素，考慮在基線下資料比較時(shí)死亡組與非死亡組患者CVD患病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在隨訪中死亡組患者CVD新發(fā)病率更高導(dǎo)致死亡增加。PAD是全身動(dòng)脈粥樣硬化癥在下肢的局部表現(xiàn)，雖然其直接導(dǎo)致死亡可能性小，但本研究表明，合并PAD的患者生存率降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加69.3%。在糖尿病患者中研究的報(bào)道[17]，即使是無(wú)癥狀的PAD患者其死亡風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)PAD患者的2～3倍，CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加67%。MORBACH等[3]對(duì)247例DFU患者進(jìn)行13年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，PAD是患者截肢和死亡的高危因素，PAD導(dǎo)致截肢風(fēng)險(xiǎn)增加34.34倍，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加44%，PAD患者1、3和5年死亡率分別為21.9%、44.1%和58.8%，高于無(wú)PAD患者的7.5%、19.7%和30.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。GIUGLIANO等[18]研究表明，PAD預(yù)示著全身其他部位血管出現(xiàn)更彌漫的動(dòng)脈硬化、血栓形成、閉塞病變，以及更高的心腦血管病患病率及相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)，行下肢血管介入治療可以通過改善下肢血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和血供，還可以減輕全身炎癥反應(yīng)，延緩全身動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，從而降低心血管事件發(fā)生率和病死率。

HE等報(bào)道[19]，DFU合并腎功能不全患者死于CVD的風(fēng)險(xiǎn)是腎功能正常者1.55～5.25倍；中重度腎功能不全患者足部治愈率降低、截肢率升高，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)是腎功能正常患者的3.54～4.45倍。一項(xiàng)在DFU截肢患者中的研究顯示[20]，終末期DN、透析患者大截肢率為71.1%，高于腎功能正?；颊叩?6.2%；腎功能正?；颊?、3、5和10年生存率分別為85.6%、73.2%、60.3%和32.9%，慢性腎功能不全患者1、3、5和10年生存率分別為76.6%、56.3%、40.9%和17.0%；慢性腎功能不全患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加46%，透析患者生存預(yù)后更差，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.9倍。本研究顯示死亡組DN的患病率高于存活組，DN患者1、3和5年存活率分別為86.0%、60.8%和41.4%，中位存活期為4.080年，同樣顯示DN是預(yù)測(cè)死亡的高危因素，究其原因可能為DN患者尤其是中重度腎功能不全患者常合并貧血、低蛋白血癥，機(jī)體免疫力低下，易發(fā)生嚴(yán)重感染[20]；缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管病、周圍神經(jīng)病變等發(fā)生率高于腎功能正?；颊?；透析患者還可因透析相關(guān)的并發(fā)癥導(dǎo)致死亡；DFU本身導(dǎo)致全身炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加重慢性腎功能不全影響預(yù)后[13]。

與既往的研究不同，本研究雖然截肢率高達(dá)16.9%，但未顯示截肢增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，考慮本研究的DFU患者多為截趾為主的小截肢，而大截肢與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更高。高血糖是誘發(fā)糖尿病慢性并發(fā)癥和影響足病預(yù)后的主要原因，但本研究未顯示出HbA1c與長(zhǎng)期生存預(yù)后相關(guān)，考慮入組時(shí)無(wú)論是死亡組還是存活組，患者的血糖均控制差，長(zhǎng)期的高血糖導(dǎo)致的慢性并發(fā)癥與死亡更密切。

本研究表明，住院的初發(fā)DFU患者已合并多種糖尿病慢性并發(fā)癥和合并癥，患者病死率高、平均生存時(shí)間短，尤其老齡、嚴(yán)重足部病變的患者還需評(píng)估心血管、下肢血管及腎臟病變等?；颊邞?yīng)戒除長(zhǎng)期靜坐、吸煙等不良生活方式，控制血糖、血壓，規(guī)律使用調(diào)脂、抗血小板聚集、改善循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等藥物，并需多學(xué)科聯(lián)合治療，方能改善生存預(yù)后[8]。本研究由于樣本量大，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，部分患者失聯(lián)或僅能通過電話隨訪獲得生存資料，在后續(xù)的研究中將改善研究方法以完善相關(guān)資料的收集。