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        結(jié)腸癌組織中基質(zhì)金屬蛋白酶9、轉(zhuǎn)錄因子1與細(xì)絲蛋白A的表達(dá)研究

        2018-10-11 03:12:54周昱
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌結(jié)腸分化

        周昱

        (江蘇省無錫市第二人民醫(yī)院 普外科,江蘇 無錫 214000)

        結(jié)腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,每年我國該病患者占全球新發(fā)病例的18.6%,并逐年上升[1]。研究發(fā)現(xiàn),基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)和Ets轉(zhuǎn)錄因子1(E-twenty six transcription factor-1, Ets-1)在結(jié)腸癌的侵襲、轉(zhuǎn)移和術(shù)后復(fù)發(fā)過程中起了重要作用[2-5]。細(xì)絲蛋白A(filamin A, FLNa)能夠削弱結(jié)腸癌細(xì)胞的侵襲力,對結(jié)腸癌的發(fā)生有抑制作用[6]。但目前關(guān)于MMP-9與Ets-1、FLNa在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)及其相關(guān)性的研究較少,因此本研究通過對正常組織及不同分化程度的癌組織中MMP-9與Ets-1、FLNa表達(dá)水平進(jìn)行分析研究,探討其在結(jié)腸癌發(fā)生、發(fā)展中的作用及相關(guān)性。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        選取2010年10月-2015年4月本院確診為結(jié)腸癌并行手術(shù)治療的患者24例。其中,男性13例,年齡30~75歲,平均(52.67±7.76)歲;女性11例,年齡32~78歲,平均(53.32±7.48)歲。結(jié)腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)包括:①合并其他惡性腫瘤;②術(shù)前接受放療、化療;③存在手術(shù)禁忌證的患者;④病歷資料不完整。

        1.2 方法

        1.2.1 樣本采集 所有患者均進(jìn)行腫瘤切除手術(shù),術(shù)中采集患者腫瘤組織、癌旁組織及正常結(jié)腸組織作為研究樣本,采用病理學(xué)檢查確定腫瘤組織的大小、Dukes分期[7]、分化程度情況,術(shù)后隨訪是否有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,并進(jìn)行記錄分析。

        1.2.2 相關(guān)指標(biāo)檢測 將術(shù)中取得的組織剪碎,放入1~2 ml勻漿器中,加入400 μl裂解液,使用勻漿器反復(fù)勻漿,裂解30 min后,將裂解液移入1.5 ml離心管,在4℃,12 000 r/min,離心5 min,取上清液置入-20℃冰箱冷凍保存?zhèn)溆?。選用人MMP-9檢測試劑盒、人FLNa檢測試劑盒(上海百蕊生物科技有限公司提供),利用全自動(dòng)酶標(biāo)儀318C(Peiou,上海沛歐分析儀器有限公司提供),通過ELISA測定各組織上清液中MMP-9蛋白、FLNa的表達(dá)情況。采用Trizol法提取研究對象的總RNA,利用ABI 7500實(shí)時(shí)熒光定量定量PCR儀測定各組織中Ets-1的表達(dá)水平,以2-ΔΔCt值>2為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較采用t檢驗(yàn),或方差分析(兩兩比較用LSD-t檢驗(yàn)),相關(guān)性分析采用Pearson法,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9、Ets-1與FLNa表達(dá)水平比較

        各組織中MMP-9和Ets-1表達(dá)水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表達(dá)水平由高到低依次為,腫瘤組織>癌旁組織>正常結(jié)腸組織;各組織中FLNa表達(dá)水平比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),表達(dá)水平由低到高依次為,腫瘤組織<癌旁組織<正常結(jié)腸組織。見表1。

        表1 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9、Ets-1與FLNa表達(dá)水平比較 (n =24,±s)

        表1 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9、Ets-1與FLNa表達(dá)水平比較 (n =24,±s)

        注:1)與正常結(jié)腸組織比較,P <0.05;2)與癌旁組織比較,P <0.05

        組別 MMP-9/(ng/ml) FLNa/(ng/ml) Ets-1(2-ΔΔCt)正常結(jié)腸組織 20.28±5.22 147.27±21.47 1.02±0.15癌旁組織 195.38±24.461) 64.28±8.361) 3.74±0.521)腫瘤組織 482.38±68.261)2) 19.37±2.381)2) 6.38±0.841)2)F值 92.687 70.630 64.744 P值 0.000 0.000 0.000

        表2 腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)與MMP-9、Ets-1及FLNa表達(dá)水平的關(guān)系 (±s)

        表2 腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)與MMP-9、Ets-1及FLNa表達(dá)水平的關(guān)系 (±s)

        F L N a/(n g/m l)臨床指標(biāo) 例數(shù) M M P-9/(n g/m l)E t s-1(2-ΔΔCt)腫瘤直徑≥ 5 c m 1 1 7.0 2±1.1 1 5 2 6.3 7±7 8.7 2 1 3.4 7±1.4 5<5 c m 1 3 5.2 7±0.9 4 4 4 9.2 9±6 2.3 7 2 5.3 8±4.1 8 t值 4.1 8 5 2.6 7 7 8.9 7 8 P值 0.0 0 4 0.0 1 4 0.0 0 0 F L N a/(n g/m l)分化程度高分化 1 0 4.9 2±0.7 4 4 3 7.4 4±6 2.1 2 5.3 7±3.6 5中低分化 1 4 7.2 6±1.1 2 5 1 3.4 5±7 2.1 4 1 4.6 6±2.0 6 t值 5.7 5 3 2.6 9 1 9.1 7 0 P值 0.0 0 0 0.0 1 3 0.0 0 0臨床指標(biāo) 例數(shù) M M P-9/(n g/m l)E t s-1(2-ΔΔCt)

        表2 腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)與MMP-9、Ets-1及FLNa表達(dá)水平的關(guān)系 (±s)

        表2 腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)與MMP-9、Ets-1及FLNa表達(dá)水平的關(guān)系 (±s)

        FLNa/(ng/ml)臨床指標(biāo) 例數(shù) MMP-9/(ng/ml)Ets-1(2-ΔΔCt)Dukes分期A 期 7 4.72±0.63 408.27±57.28 26.37±4.13 B 期 6 5.32±0.73 437.21±63.68 24.35±4.68 C 期 7 6.47±0.85 472.84±65.77 19.33±2.96 D 期 4 7.15±1.03 517.67±74.29 13.41±1.64 F值 5.330 1.556 7.267 P值 0.026 0.274 0.011 FLNa/(ng/ml)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有12 7.09±0.93 519.56±69.77 13.57±1.69無12 5.02±0.76 432.46±59.89 24.89±3.57 t值 5.970 3.281 9.928 P值 0.000 0.003 0.000臨床指標(biāo) 例數(shù) MMP-9/(ng/ml)Ets-1(2-ΔΔCt)

        2.2 腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)與MMP-9、ETS-1及FLNa表達(dá)水平的關(guān)系

        本研究顯示,MMP-9與FLNa的表達(dá)與腫瘤直徑、Dukes分期、分化程度、術(shù)后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)。Ets-1的表達(dá)與腫瘤直徑、分化程度、術(shù)后有無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān),與Dukes分期無關(guān)。見表2。

        2.3 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9與Ets-1、FLNa表達(dá)的相關(guān)性

        本研究顯示,在癌旁組織及腫瘤組織中,MMP-9與 Ets-1表達(dá)呈正相關(guān)(P<0.05),MMP-9與 FLNa表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),Ets-1與FLNa表達(dá)無相關(guān)性(P>0.05)。見表 3。

        表3 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9與Ets-1、FLNa表達(dá)相關(guān)性分析 (n =24,±s)

        表3 正常結(jié)腸組織、癌旁組織及腫瘤組織中MMP-9與Ets-1、FLNa表達(dá)相關(guān)性分析 (n =24,±s)

        MMP-9與Ets-1 MMP-9與FLNa Ets-1與FLNa相關(guān)系數(shù)r P值 相關(guān)系數(shù)r P值 相關(guān)系數(shù)r P值正常結(jié)腸組織 0.045 0.758 0.026 0.825 0.026 0.825癌旁組織 0.847 0.000 -0.735 0.001 -0.236 0.135腫瘤組織 0.829 0.000 -0.858 0.000 -0.287 0.126組別

        3 討論

        近年來,隨著人們生活方式的不斷改變,我國結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年增高,已成為僅次于胃癌的第二大消化道惡性腫瘤性疾病,且具有預(yù)后差、死亡率高的特點(diǎn),給患者帶來較大的痛苦[8]。盡快的研究結(jié)腸癌的發(fā)病與進(jìn)展過程,并進(jìn)行適當(dāng)干預(yù)顯得尤為重要。目前,研究認(rèn)為[9],腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與多種基因的表達(dá)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[10],MMP-9是鋅離子依賴性基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一員,常由腫瘤細(xì)胞合成分泌,其對細(xì)胞外基質(zhì)中的彈力蛋白和膠原蛋白具有降解作用,破壞細(xì)胞外基質(zhì)的完整性,有利于腫瘤細(xì)胞的侵襲,促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移;另外,MMP-9還能調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的分泌,促進(jìn)腫瘤組織周圍血供的形成[11]。Ets-1是一種原癌基因,有資料顯示[12]其對與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的許多基因都有調(diào)控作用,促進(jìn)金屬蛋白酶家族的表達(dá),摧毀周圍組織屏障,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的侵襲性,還可以與血管生成因子相關(guān)的啟動(dòng)子結(jié)合,促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長相關(guān)因子分泌,加速血管新生,為腫瘤組織的血液循環(huán)提供基礎(chǔ),提高腫瘤細(xì)胞對缺氧的耐受力。FLNa是一種大分子的胞質(zhì)蛋白,與細(xì)胞內(nèi)多種腫瘤形成相關(guān)受體表達(dá)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān),體外能夠阻斷MMP-9表達(dá)的信號(hào)通路,妨礙其表達(dá),使細(xì)胞侵襲力降低[13]?,F(xiàn)有的研究表明[14],MMP-9、Ets-1分別在多種惡性腫瘤組織中存在,并在腫瘤發(fā)展中其重要作用。

        研究結(jié)果顯示,各組織中MMP-9與Ets-1表達(dá)水平,腫瘤組織>癌旁組織>正常結(jié)腸組織,表明結(jié)腸癌的發(fā)生與MMP-9與Ets-1表達(dá)水平升高有關(guān)。曾有研究報(bào)道[15],對122例結(jié)腸癌患者血清及組織MMP-9水平進(jìn)行檢測,結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌患者M(jìn)MP-9水平較高,且與其惡性程度有關(guān);亦有研究發(fā)現(xiàn),在正常結(jié)腸、息肉中Ets-1無表達(dá),而在不典型增生腺瘤、結(jié)腸癌中Ets-1表達(dá)升高[16],這與本研究結(jié)果相一致。各組織中FLNa表達(dá)水平,腫瘤組織<癌旁組織<正常結(jié)腸組織,提示FLNa在腫瘤組織中表達(dá)受到抑制,無法對腫瘤發(fā)展發(fā)揮阻礙作用。

        MMP-9、Ets-1的表達(dá)水平還與腫瘤組織的臨床病理指標(biāo)有關(guān),直徑≥5 cm的腫瘤組織中MMP-9、Ets-1表達(dá)水平高于直徑<5 cm的腫瘤組織,Ets-1能夠調(diào)控MMP-9基因的表達(dá),促進(jìn)MMP-9合成分泌,破壞周圍正常的細(xì)胞基質(zhì),解除其對腫瘤組織的限制,促進(jìn)腫瘤生長擴(kuò)張;不同Dukes分期的腫瘤組織中MMP-9、Ets-1表達(dá)水平比較,A期<B期<C期<D期,Dukes分期越高,表明腫瘤侵襲的深度越大,周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的范圍越廣,這可能與MMP-9、Ets-1協(xié)同促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子分泌,為腫瘤組織建立豐富血運(yùn),腫瘤組織增大的同時(shí)出現(xiàn)血行播散轉(zhuǎn)移有關(guān);高分化腫瘤組織中MMP-9、Ets-1表達(dá)水平低于中低分化的腫瘤組織,腫瘤的分化程度越低,MMP-9、Ets-1表達(dá)越高,腫瘤的侵襲能力越強(qiáng),惡性程度更高,預(yù)后不佳;術(shù)后有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織中MMP-9、Ets-1表達(dá)水平高于術(shù)后無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的腫瘤組織,提示MMP-9和Ets-1的高表達(dá)提高中路侵襲性,同時(shí)破壞正常組織的防御,及時(shí)切除原有腫瘤組織,還易再次復(fù)發(fā)[17]。腫瘤直徑越大、Dukes分期越嚴(yán)重、分化程度越低、術(shù)后有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,F(xiàn)LNa表達(dá)水平越低,在腫瘤組織中,F(xiàn)LNa表達(dá)受到抑制,EPK1磷酸化不受影響,Ras/EPR通路激活,促進(jìn)Ets家族與MMP-9結(jié)合位點(diǎn)的相互作用,引起MMP-9高表達(dá),使得腫瘤細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)[18]。

        研究結(jié)果顯示,在正常結(jié)腸組織中,MMP-9與Ets-1極少表達(dá);在癌旁組織及腫瘤組織中,MMP-9與Ets-1表達(dá)呈正相關(guān),表明MMP-9與Ets-1可能有協(xié)同作用。有資料顯示[19],MMP-9基因的啟動(dòng)子區(qū)包含Ets結(jié)合位點(diǎn),過度表達(dá)的Ets-1能夠與之結(jié)合,進(jìn)一步促進(jìn)MMP-9表達(dá),降低周圍正常組織細(xì)胞黏附力,有助于腫瘤細(xì)胞侵襲,兩者共同促進(jìn)血管新生,為腫瘤組織提供營養(yǎng)支持。MMP-9與FLNa表達(dá)呈負(fù)相關(guān),表明FLNa表達(dá)減少,使得其對MMP-9的負(fù)面影響減輕,喪失抑制癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移的能力。

        本實(shí)驗(yàn)顯示,在結(jié)腸癌組織中,MMP-9與Ets-1的表達(dá)呈正相關(guān),與FLNa表達(dá)呈負(fù)相關(guān),MMP-9、Ets-1表達(dá)水平升高,F(xiàn)LNa表達(dá)水平降低,其可能參與結(jié)腸癌的發(fā)生、形成、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等環(huán)節(jié)。在下一步研究中,可對結(jié)腸癌MMP-9、Ets-1與FLNa的基因靶向治療進(jìn)行探討。

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