文/宋華琳

疫苗是用病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法，制成的用于預(yù)防傳染病的自動免疫制劑。它有效地預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生和流行，捍衛(wèi)著個體和公眾的健康。根據(jù)我國《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》第二條的規(guī)定，疫苗是“指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性生物制品”。疫苗作為關(guān)系人民群眾健康，關(guān)系公共衛(wèi)生安全和國家安全的特殊產(chǎn)品，對其安全加以監(jiān)管，具有緊迫意義。本文試圖對美國疫苗監(jiān)管法律制度加以評介，以期對我國疫苗監(jiān)管的完善有所借鑒。

美國疫苗監(jiān)管的制度演進(jìn)

1902年之前，由設(shè)在紐約斯坦頓島的海軍醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)衛(wèi)生實驗室負(fù)責(zé)對疫苗進(jìn)行檢測。1901年，在美國圣路易斯，接種的白喉抗毒素為破傷風(fēng)疫苗所污染，造成13名兒童死亡；同年，在美國新澤西州的卡姆登，9名兒童接種了受污染的天花疫苗后死于破傷風(fēng)。在此背景下，美國于1902年7月1日頒布了《生物制品控制法（Biologics Control Act）》，該法要求海軍醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)衛(wèi)生實驗室在隨后的幾年里頒布規(guī)章，以確保疫苗的安全、純度和效價。

美國海軍醫(yī)療服務(wù)機(jī)構(gòu)衛(wèi)生實驗室隨后頒布了天花疫苗、狂犬疫苗等標(biāo)準(zhǔn)，并給相應(yīng)的疫苗生產(chǎn)企業(yè)頒發(fā)了許可證。該實驗室于1930年更名為美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)，美國國立衛(wèi)生研究院在1934年頒布規(guī)章，要求給疫苗生產(chǎn)企業(yè)的許可，應(yīng)以對相關(guān)有效性證據(jù)的確證為前提。所有這些規(guī)定都成為美國1944年公共衛(wèi)生服務(wù)法內(nèi)容的一部分。

在美國疫苗監(jiān)管過程中，具有里程碑意義的是1955年的Cutter實驗室事件。Cutter實驗室制備的脊髓灰質(zhì)炎疫苗，由于在用福爾馬林滅活相應(yīng)病毒時不夠徹底，未能殺死所有病毒，12萬名兒童接種了Cutter實驗室的疫苗，結(jié)果造成4萬名兒童因此染病，其中260人癱瘓，110人死亡。這一事件導(dǎo)致對疫苗規(guī)定了更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行了更為嚴(yán)格的控制。也導(dǎo)致美國國立衛(wèi)生研究院將所屬的生物制品控制實驗室升格為下轄7個實驗室、具有獨立實體地位的生物標(biāo)準(zhǔn)部，同時促使了疫苗不良反應(yīng)監(jiān)測體系的建立。

1972年7月1日，生物標(biāo)準(zhǔn)部成建制地并入美國食品藥品管理局（FDA）。目前，美國FDA的生物制品審評和研究中心（CBER）在疫苗監(jiān)管中發(fā)揮著重要作用，疫苗監(jiān)管不僅要依據(jù)公共衛(wèi)生服務(wù)法的規(guī)定，還要遵守聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法及相關(guān)藥品規(guī)章中的要求。

FDA還針對疫苗類生物制品的研究開發(fā)、生產(chǎn)和控制、標(biāo)簽和說明書、不良事件報告等事項，頒布了大量的技術(shù)指南，如《研發(fā)用于傳染性疾病的預(yù)防性和治療性疫苗的毒性研究注意事項》《研發(fā)用于預(yù)防全球性傳染病的疫苗的一般原則》《疫苗或相關(guān)產(chǎn)品化學(xué)、生產(chǎn)和控制信息及生產(chǎn)場所描述信息的內(nèi)容和格式》《FDA對于標(biāo)簽中警示語、使用說明和預(yù)警信息的審評要求》《如何完成疫苗不良事件報告系統(tǒng)表格》等。

美國疫苗監(jiān)管的現(xiàn)行框架

1.疫苗的非臨床研究和臨床研究

在美國，對疫苗類生物制品的非臨床研究和臨床研究都提出了嚴(yán)格的要求。開展疫苗非臨床研究的安全性評估，意在為開展臨床試驗提供支持，確定安全計量，更好權(quán)衡疫苗研發(fā)的風(fēng)險收益，識別可能的或未知的毒性和靶器官。在開展安全性評估時，還應(yīng)考慮疫苗本身固有的毒性、雜質(zhì)或污染物的毒性、組分之間相互作用產(chǎn)生的毒性，以及與引發(fā)免疫反應(yīng)相關(guān)的毒性。

疫苗研發(fā)的申辦者在開展疫苗臨床實驗之前，必須向美國食品藥品管理局提交研究用新藥申請，在申請中需要描述疫苗質(zhì)量控制方法、疫苗安全信息、臨床實驗方案等，申辦者申請如獲批準(zhǔn)，則可開展共分三期的疫苗臨床實驗。在三期臨床試驗成功完成之后，申辦者可向FDA提交生物制品許可申請，F(xiàn)DA在疫苗審評中可能會征求“疫苗和相關(guān)生物制品咨詢委員會”的意見。

2.疫苗的生產(chǎn)許可程序

疫苗類產(chǎn)品要獲得美國FDA的生產(chǎn)許可，需要證明該產(chǎn)品是安全、純凈和有效的；制造、加工、包裝和保存該產(chǎn)品的設(shè)施應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)，足以確保產(chǎn)品的安全、純凈和有效；申請人需同意接受檢查；該產(chǎn)品的生產(chǎn)過程必須遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)。

在完成三期臨床試驗之后，申請人可以向FDA提交生物制品許可申請。許可申請必須向FDA審評團(tuán)隊提供所需的有效性和安全性信息，以便對申請信息進(jìn)行風(fēng)險收益評估。在審評過程中，還需對生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查，還有可能需要向FDA的“疫苗及相關(guān)生物制品咨詢委員會”進(jìn)行咨詢。

在審評結(jié)束后，F(xiàn)DA做出是否批準(zhǔn)申請的決定。如果不予批準(zhǔn)，應(yīng)向申請人發(fā)出回復(fù)函（Response letter）。在回復(fù)函中，除說明不予批準(zhǔn)的決定外，還應(yīng)詳細(xì)說明其認(rèn)定的申請中存在的全部缺陷。在可能的情況下，還應(yīng)就申請人的許可申請給出適當(dāng)?shù)慕ㄗh。

3.疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制

本文所闡述的生產(chǎn)過程質(zhì)量控制，主要是指疫苗類制品不同于一般生物制品的質(zhì)量控制措施，具體包括對活疫苗加工人員和生產(chǎn)區(qū)域的要求，對稀釋劑、佐劑、防腐劑等疫苗組成物質(zhì)的質(zhì)量要求，以及對每批次產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控。

（1）活疫苗加工的控制要求

必須對活疫苗審查加工施加適當(dāng)?shù)目刂疲苑乐蛊渌a(chǎn)品和同一建筑物內(nèi)其他生產(chǎn)區(qū)域之間的交叉污染。作為對人員的要求，在活疫苗生產(chǎn)過程中，只允許與疫苗株培養(yǎng)、疫苗生產(chǎn)和設(shè)備維護(hù)確切相關(guān)的人員進(jìn)入專用生產(chǎn)區(qū)域，以防止交叉污染。臨時參觀者任何情況下不得進(jìn)入此區(qū)域，其他工作人員需要在監(jiān)督下才能進(jìn)入該區(qū)域，在進(jìn)入活疫苗加工區(qū)之前，所穿著服裝應(yīng)更換為適當(dāng)?shù)膶嶒灧?/p>

活疫苗加工應(yīng)使用專用生產(chǎn)區(qū)域，或者在獨立的建筑中，或者位于建筑物獨立的一側(cè)，或者在走廊某一段的區(qū)域，有足夠的空間和設(shè)備來完成除裝入最終容器之外的全部加工過程。檢驗環(huán)境中不得存在疫苗株之外的微生物。

如果活疫苗生產(chǎn)在多產(chǎn)品生產(chǎn)建筑或區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，應(yīng)對其加以程序控制，并在必要時設(shè)計對不同設(shè)備或區(qū)域加以物理隔離的機(jī)制，以防止在不同區(qū)域之間，不同產(chǎn)品、不同設(shè)備、不同人員之間，可能造成的交叉污染。對此要形成有效的工藝路線，并制作適當(dāng)?shù)臅嬉?guī)程。

（2）對疫苗組成物質(zhì)的質(zhì)量要求

疫苗使用所有成分必須符合純度和質(zhì)量的公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)。疫苗中使用的包括防腐劑、外來蛋白質(zhì)、抗生素、稀釋劑在內(nèi)的任何成分，都不能對疫苗安全性、有效性造成不利影響。

（3）每批次產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)控

美國FDA在疫苗及疫苗生產(chǎn)工藝獲許可后，繼續(xù)監(jiān)督疫苗生產(chǎn)，以持續(xù)確保疫苗安全。監(jiān)管部門可以對疫苗生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行檢查。FDA可以要求疫苗生產(chǎn)企業(yè)提交對每一批次疫苗產(chǎn)品的效力、安全性和純度的自檢結(jié)果，還可以要求生產(chǎn)企業(yè)提交每一批次疫苗產(chǎn)品的樣品，用于監(jiān)管部門檢驗。但當(dāng)監(jiān)管部門認(rèn)為企業(yè)采取了某種替代性程序，足以確保疫苗安全性、純度和效價時，美國FDA的生物制品審評和研究中心（CBER）可以決定，不要求企業(yè)提交自檢結(jié)果和樣品。

4.疫苗儲存和處理

美國對疫苗全生命周期進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，疫苗儲存和處理不當(dāng)，也有可能減弱疫苗效價，導(dǎo)致接種者產(chǎn)生不完全的免疫反應(yīng)。因此有必要對疫苗儲存和處理加以規(guī)范。

就疫苗的運(yùn)輸而言，應(yīng)確保疫苗在上班時間交貨，且裝運(yùn)與到貨的時間間隔不應(yīng)大于48小時。一旦運(yùn)達(dá)立刻按照推薦的溫度儲存疫苗。在收貨時應(yīng)檢查疫苗包裝目錄和裝箱單，檢查所附的冷藏室和冷凍室溫度標(biāo)識，確保運(yùn)輸溫度為2～8℃，并對裝運(yùn)時間予以檢查。

疫苗日常儲存時，冷藏室的溫度應(yīng)保持在2～8℃，冷凍室的溫度應(yīng)保持在-15℃以下；每天早晚應(yīng)檢查冰箱的溫度并記錄。為保護(hù)冰箱中存放的疫苗，不應(yīng)當(dāng)打開冰箱的門，也不應(yīng)將疫苗存放在冰箱門內(nèi)，并應(yīng)在冰箱中放置大瓶裝的水，以便在打開冰箱門時可以保持溫度不變。每月應(yīng)整理庫存并檢查疫苗有效期，以確保最早生產(chǎn)的疫苗最先使用。

部分疫苗在儲存方面有特殊要求，如麻疹、風(fēng)疹和腮腺炎疫苗的單價疫苗或聯(lián)合疫苗均應(yīng)避光保存，而水痘疫苗除要求避光外，尚需冷凍保存。此外，儲存疫苗的場所負(fù)責(zé)人還應(yīng)當(dāng)制定書面緊急預(yù)案，以保證在發(fā)生斷電或機(jī)械故障時，能確保疫苗的安全轉(zhuǎn)移，并適當(dāng)處置受到事故影響的疫苗。

5.疫苗標(biāo)簽和說明書信息

疫苗制品標(biāo)簽和說明書標(biāo)識內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過美國FDA的事先審查，應(yīng)標(biāo)識有該產(chǎn)品名稱、生產(chǎn)商的名稱、地址和許可證號、保存溫度、有效期、警示信息等，警示信息要對疫苗的嚴(yán)重不良反應(yīng)、可能安全風(fēng)險等予以充分描述，從而讓疫苗接種服務(wù)提供者理解疫苗的適當(dāng)用途、潛在風(fēng)險。

當(dāng)FDA進(jìn)行疫苗許可時，也要對標(biāo)簽和說明書內(nèi)容加以審查，審查疫苗標(biāo)簽表述的信息是否科學(xué)、精確，是否符合監(jiān)管要求；審查說明書內(nèi)容是否適當(dāng)，是否包括充分的警示語、使用說明和預(yù)警信息，是否充分描述了疫苗可能帶來風(fēng)險的性質(zhì)和程度。

疫苗獲得許可后，當(dāng)疫苗安全性和有效性信息發(fā)生變更時，F(xiàn)DA會對相關(guān)變更信息加以審查，并建議疫苗生產(chǎn)商對相關(guān)標(biāo)簽和說明書信息加以及時修改。

6.疫苗不良事件報告系統(tǒng)

美國有較為發(fā)達(dá)的疫苗不良事件報告系統(tǒng)（Vaccine adverse event reporting system，簡稱VAERS），由美國疾病控制和預(yù)防中心與FDA共同管理。建立這個報告系統(tǒng)的目的在于查明最新的、獨特或罕見的疫苗不良事件；監(jiān)控已知不良事件的增加；查明特定不良事件中蘊(yùn)含的風(fēng)險因素；根據(jù)已報告不良事件的數(shù)量或類別，識別相應(yīng)的疫苗生產(chǎn)批次；評估新疫苗的安全性。

疫苗生產(chǎn)企業(yè)有向該不良事件報告系統(tǒng)報告嚴(yán)重不良事件的義務(wù)，這些嚴(yán)重不良事件包括死亡、危及生命的疾病、住院治療或永久性殘疾等。報告不良事件時，應(yīng)提交診療記錄、尸檢報告等信息，以對事件進(jìn)行更為完整的描述。系統(tǒng)會將所有信息存儲于信息庫中，以備后續(xù)參考和分析。依法對不良事件報告涉及的患者個人信息加以保密。

疾病預(yù)防和控制中心的科學(xué)家們利用報告系統(tǒng)的數(shù)據(jù)研究疫苗和可能不良反應(yīng)之間的聯(lián)系，行政監(jiān)管機(jī)構(gòu)利用這些數(shù)據(jù)，來回應(yīng)公眾就疫苗安全提出的質(zhì)詢。接種實踐咨詢委員會作為專家咨詢委員會，來評估疫苗接種后可能的不良反應(yīng)，并就預(yù)防接種的警示和禁忌證提出建議。

7.對疫苗的處置與召回

美國FDA的生物制品審評和研究中心(CBER)組成了一支由下設(shè)疫苗研究和審評辦公室負(fù)責(zé)，并由下設(shè)的生物統(tǒng)計和流行病學(xué)辦公室（OBE），溝通、培訓(xùn)和生產(chǎn)商援助辦公室（OCTMA），執(zhí)法和生物制品質(zhì)量辦公室（OCBQ），主任辦公室（OD）等部門代表組成的疫苗安全團(tuán)隊（VST），對疫苗安全問題做出快速反應(yīng)。當(dāng)美國FDA認(rèn)為已上市疫苗對公眾健康有即刻的或?qū)嵸|(zhì)性的危險時，可責(zé)令疫苗生產(chǎn)商將其疫苗召回或下架。

美國疫苗監(jiān)管制度的啟示

習(xí)近平總書記在2015年5月29日主持關(guān)于公共安全體系的集體學(xué)習(xí)時指出，要切實加強(qiáng)食品藥品安全監(jiān)管，用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，加快建立科學(xué)完善的食品藥品安全治理體系。為此，應(yīng)加強(qiáng)對包括疫苗生產(chǎn)、流通和使用等環(huán)節(jié)在內(nèi)的全過程監(jiān)管，實現(xiàn)行政監(jiān)管與自我監(jiān)管相結(jié)合，日常監(jiān)管與應(yīng)急處置相結(jié)合，形成疫苗安全的全過程監(jiān)管制度。有必要借鑒國外疫苗監(jiān)管經(jīng)驗，加快完善疫苗監(jiān)管長效機(jī)制。筆者建議，應(yīng)鼓勵疫苗研發(fā)，細(xì)化疫苗臨床前研究和臨床研究的要求，健全疫苗審評審批程序。在疫苗臨床前研究中，應(yīng)對疫苗研發(fā)的風(fēng)險收益加以衡量，考慮疫苗本身固有的毒性、雜質(zhì)或污染物的毒性、組成成分之間相互作用產(chǎn)生的毒性、與引發(fā)的免疫反應(yīng)相關(guān)的毒性等。在開展臨床研究時，應(yīng)當(dāng)充分關(guān)注疫苗的流行病學(xué)效果，關(guān)注多針接種是否具有必要性和科學(xué)性，選擇最佳接種程序，確定接種人群的適當(dāng)范圍。通過疫苗審評審批促進(jìn)疫苗研究開發(fā)，促進(jìn)傳統(tǒng)疫苗產(chǎn)品升級換代，促進(jìn)聯(lián)合疫苗開發(fā)，以減少疫苗管理上的困難，減低疫苗的不良反應(yīng)。

應(yīng)進(jìn)一步明確疫苗生產(chǎn)監(jiān)管中的具體要求，加強(qiáng)對疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制。第一，明確對生產(chǎn)企業(yè)檢驗部門的要求；第二，細(xì)化對質(zhì)量受權(quán)人的資格要求；第三，加強(qiáng)對疫苗生產(chǎn)變更的監(jiān)管，凡疫苗生產(chǎn)工藝、設(shè)施、環(huán)境以及生產(chǎn)用原、輔料等發(fā)生變化的，包括對現(xiàn)有疫苗生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行改建或擴(kuò)建的，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行充分的研究和驗證，分析其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，并按相關(guān)規(guī)定及程序提交補(bǔ)充申請或備案；第四，加強(qiáng)對企業(yè)遵守《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的要求；第五，強(qiáng)化疫苗批簽發(fā)管理，確保企業(yè)相關(guān)資料的真實性和完整性，確保送檢樣品真實性，確保抽樣的規(guī)范性；第六，加強(qiáng)監(jiān)管部門對疫苗企業(yè)的監(jiān)督檢查，特別強(qiáng)化飛行檢查的作用，飛行檢查具有行動的保密性、檢查的突然性、接待的絕緣性、現(xiàn)場的靈活性、記錄的即時性，借此來及時發(fā)現(xiàn)和查明疫苗風(fēng)險。

應(yīng)強(qiáng)化疫苗全過程監(jiān)管。應(yīng)強(qiáng)化疫苗儲存和運(yùn)輸管理。根據(jù)《疫苗流通和預(yù)防接種管理條例》第十六條的規(guī)定，疾病預(yù)防控制機(jī)構(gòu)、接種單位、疫苗生產(chǎn)企業(yè)、接受委托配送疫苗的企業(yè)應(yīng)當(dāng)遵守疫苗儲存、運(yùn)輸管理規(guī)范，保證疫苗質(zhì)量。

應(yīng)綜合利用多種監(jiān)管工具。應(yīng)要求疫苗標(biāo)簽和說明書符合監(jiān)管要求，并及時對相關(guān)內(nèi)容加以修訂。《藥品管理法》第十條規(guī)定，“藥品必須按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)和國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)。”因此，疫苗生產(chǎn)必須符合疫苗標(biāo)準(zhǔn)，必須符合法定生產(chǎn)工藝的要求。同時應(yīng)完善疫苗不良事件處理機(jī)制，健全完善預(yù)防接種異常反應(yīng)處理機(jī)制，必要時做好疫苗召回、處置和補(bǔ)種工作。

本次我國的疫苗事件也折射出法律法規(guī)方面的不完善，在本輪《中華人民共和國藥品管理法》的修訂工作中，應(yīng)糾正某些違法行為法律后果較輕、某些失范行為還存在監(jiān)管真空的現(xiàn)象，加大對無證生產(chǎn)、經(jīng)營藥品，生產(chǎn)銷售假藥、劣藥，偽造、變造、買賣、出租、出借許可證或者藥品批準(zhǔn)證明文件等行為的制裁力度。

在未來藥品監(jiān)管法律法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范性文件的制定和修訂中，應(yīng)根據(jù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展水平，根據(jù)我國疫苗行業(yè)的結(jié)構(gòu)特點及實際狀況，對疫苗類制品適用的特殊要點加以規(guī)定。還可針對疫苗生產(chǎn)、流通、儲存和運(yùn)輸、預(yù)防接種、標(biāo)準(zhǔn)、質(zhì)量控制、標(biāo)簽和說明書、不良事件檢測等事項，及時制定、修訂相應(yīng)工作規(guī)范和技術(shù)指導(dǎo)原則，為疫苗市場主體的活動提供更為明確的導(dǎo)引。