林秀潔 黃禮傳 王志堅

(福州神經(jīng)精神病防治院，福建 福州 350008)

帕金森病(PD)是一種主要以黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元神經(jīng)退行性變?yōu)樘卣鞯纳窠?jīng)系統(tǒng)疾病，表現(xiàn)為漸進性的錐體外系運動障礙。左旋多巴被認為是迄今為止治療PD最有效的藥物，然而，患者長期應用該藥后易出現(xiàn)左旋多巴誘發(fā)的異動癥(LID)，后者限制了左旋多巴應用的長期療效，嚴重影響PD患者的預后〔1〕。因此，積極預防和治療LID，對于提高PD患者臨床療效和生活質(zhì)量具有十分重要的意義。目前指南針對LID的治療方法，主要為可減量復方左旋多巴，加用長半衰期的多巴胺受體(DR)激動劑或加用延長左旋多巴血漿清除半衰期的兒茶酚氧位甲基轉移酶(COMT)抑制劑〔2〕，然而，臨床療效并不確切，因此，尋找新的藥物治療手段，已成為臨床上急需解決的問題之一。坦度螺酮是近年來開發(fā)出的第三代抗焦慮藥，屬于5-羥色胺(5-HT)1A受體激動劑，能高度選擇性與5-HT1A受體結合，激動突觸后膜的5-HT1A受體，抑制亢進的5-HT能神經(jīng)活動，使5-HT與突觸后膜的5-HT1A和5-HT2A受體的結合恢復平衡狀態(tài)，從而發(fā)揮抗焦慮作用〔3〕。近年研究發(fā)現(xiàn)，坦度螺酮有可能成為治療PD異動癥的有效藥物〔4〕。本研究旨在觀察坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療PD異動癥患者的臨床療效。

1 資料與方法

1.1一般資料 納入福州神經(jīng)精神病防治院2012年6月至2015年5月神經(jīng)內(nèi)科門診及住院接受治療的PD患者，納入標準：①符合英國帕金森病協(xié)會腦庫的診斷標準，Hoehn-Yahr分級Ⅱ～Ⅲ級；②接受左旋多巴及多巴胺受體激動劑基礎治療；③出現(xiàn)異動癥。排除標準：①各種繼發(fā)性PD綜合征及PD疊加綜合征；②未使用復方左旋多巴制劑或復方左旋多巴制劑治療無效的PD患者；③合并嚴重心功能不全、嚴重心腦血管并發(fā)癥、急性心肌梗死；④嚴重惡性腫瘤。觀察組Ⅱ級PD 32例，Ⅲ級PD 22例；男30例，女24例；平均年齡(68.2±5.6)歲；平均服用左旋多巴(10.2±1.6)年，平均劑量為(680.5±164.8)mg；異動癥持續(xù)時間平均(7.85±2.74)h；異動癥總積分(7.68±2.41)分。對照組Ⅱ級PD 34例，Ⅲ級PD 22例；男33例，女23例；平均年齡(67.8±4.8)；平均服用左旋多巴(11±1.8)年，平均劑量為(668.5±170.4)mg；異動癥持續(xù)時間平均(7.68±2.59)h；異動癥總積分(7.52±2.28)分。上述兩組在性別、年齡、病程、病情程度、左旋多巴劑量、異動癥持續(xù)時間及異動癥積分等基線資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，資料具有可比性。

1.2治療方法 所有PD異動癥患者經(jīng)神經(jīng)內(nèi)科PD專業(yè)主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師診治，共有110例，基礎治療為多巴絲肼片(商品名：美多芭，規(guī)格：250 mg/片，上海羅氏制藥有限公司)及普拉克索片(商品名：森福羅，規(guī)格：0.25 mg/片，德勃林格殷瀚藥業(yè)有限公司)。將患者按照隨機數(shù)字表法隨機分為觀察組(54例)和對照組(56例)，對照組予恩他卡朋0.1 g，3次/d治療，觀察組在對照組基礎上予坦度螺酮5 mg，3次/d，服用1 w后改為10 mg，3次/d，觀察周期為12 w。

1.3觀察指標 上述兩組在接受治療前和治療后2、4、8、12 w進行帕金森病評分量表(UPDRS)評分。評估標準為治療周期結束時UPDRS第Ⅱ部分(日常生活能力)、第Ⅲ部分(運動功能)和第Ⅳ部分(治療的并發(fā)癥)分值較治療前的變化。療效評定：①顯效：治療后分數(shù)減少為原來評分的61%及以上；②有效：服藥后分數(shù)減少為原來評分的30%～60%；③無效：服藥后分數(shù)減少為原來評分的30%以下。安全性觀察包括血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能及藥物不良反應的情況。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后UPDRS評分比較 12 w試驗結束時，如表1所示，兩組治療后日常活動評分、運動功能評分、異動癥評分及異動癥持續(xù)時間較治療前均有改善(P<0.05)；與對照組相比，觀察組日?；顒釉u分、運動功能評分、異動癥評分及異動癥持續(xù)時間均有明顯改善(P<0.05)。

表1 兩組治療前后UPDRS評分比較

與同組治療前比較：1)P<0.05；與對照組治療后比較：2)P<0.05

2.2兩組臨床療效比較 觀察組和對照組總有效率分別為76%(顯效28例，有效13例，無效13例)和38%(顯效12例，有效9例，無效35例)，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3安全性評價 觀察組發(fā)生惡心嘔吐7例，便秘2例，腹痛1例，幻覺2例，嗜睡3例，頭痛1例；對照組惡心嘔吐8例，便秘3例，幻覺2例，頭暈3例；兩組患者藥物不良反應發(fā)生率分別為30%和28%，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

左旋多巴能有效恢復腦內(nèi)多巴胺的耗竭，改善大多數(shù)的PD癥狀，因而成為治療PD的標準藥物。然而，LID是神經(jīng)病學十分棘手的一個臨床問題，研究報道，左旋多巴治療5年后，LID發(fā)病率為30%～40%，治療10年以上，其發(fā)病率約為60%。由于其發(fā)病機制尚未完全闡明，迄今為止尚無根治手段，多數(shù)觀點認為〔5，6〕，多巴胺受體長期受到波動性刺激是產(chǎn)生ILD的一個主要因素。失神經(jīng)支配的多巴胺受體受到波動性刺激，谷氨酸受體過度活化，引起突觸后基因及蛋白表達和神經(jīng)元放電方式的改變，造成直接和間接的“紋狀體-蒼白球內(nèi)側”通路失衡，最終導致LID的發(fā)生。因此，尋找LID的治療措施對于控制晚期PD患者的病情，提高其生活質(zhì)量具有重要的臨床意義。

恩他卡朋是一種可逆的、特異性的、主要作用于外周COMT的抑制劑，與左旋多巴同時使用，能減少左旋多巴向 3-O-甲基多巴(3-OMD)的轉化，增加左旋多巴在腦部的生物利用度，從而提高其療效。需要提醒的是，給予恩他卡朋治療LID時，應適量減少左旋多巴劑量。本研究中，對照組單用恩托卡朋即可改善LID患者日常生活能力、運動功能、異動癥持續(xù)時間，與文獻報道相符〔7〕。

5-HT1A受體是G蛋白耦聯(lián)受體，具有一個7次跨膜結構，主要在大腦邊緣系統(tǒng)(如海馬、杏仁核及外側隔)及中縫核表達，其在焦慮和抑郁癥的發(fā)病機制和治療中扮演重要角色已被大量研究所證實。近年研究發(fā)現(xiàn)〔3〕，5-HT1A受體有望成為治療PD的新靶點，其可能的機制包括有：①5-HT1A受體激動劑改善PD患者的情感狀態(tài)。PD患者常合并有焦慮和抑郁，5-HT1A受體激動劑確切的抗焦慮和抗抑郁療效有助于PD的治療〔8〕。②改善PD患者核心癥狀。應用PD動物模型的研究顯示，刺激5-HT1A受體可以恢復多巴胺能神經(jīng)元或多巴胺耗竭所致的運動障礙，5-HT1A受體激動劑增強運動行為的作用不能被D2受體拮抗劑所阻斷，但是可被5-HT1A受體拮抗劑拮抗，提示5-HT1A受體激動劑的抗帕金森作用不依賴于多巴胺能活性〔9〕。③5-HT1A受體激動劑緩解左旋多巴誘發(fā)的運動障礙。在左旋多巴預處理的偏側帕金森動物中，8-OH-DPAT(一種5-HT1A受體激動劑)可顯著減少左旋多巴誘發(fā)運動障礙(如四肢或口舌異常不隨意運動)的產(chǎn)生〔10〕。由此可見，5-HT1A受體激動劑有望同多巴胺能興奮劑(如左旋多巴及D2/D3受體激動劑)聯(lián)合應用，以另一種方式發(fā)揮抗PD作用。與上述研究結果一致，本研究表明，坦度螺酮聯(lián)合恩他卡朋治療PD異動癥患者臨床療效更佳。由于本試驗為單中心研究，所納入患者數(shù)量偏少，隨訪周期不長，仍然需要今后多中心、大樣本研究來證實。