徐萍

【摘 要】目的：1976年日本學(xué)者Endo和他的同事從青霉菌中分離出mevastatin（又稱compactin，ML-236B），它是HMG-CoA還原酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。20世紀(jì)80年代在動(dòng)物試驗(yàn)和人體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)mevastatin能明顯降低LDL-C。這一發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)了20世紀(jì)80年代HMG-CoA還原酶抑制劑的研發(fā)。洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他?。╯imvastatin）、普伐他?。╬ravastatin）、氟伐他?。╢luvastain）、阿托伐他?。╝torvastatin）、瑞舒伐他?。╮osuvastatin）等相繼上市。這些藥物的共同特點(diǎn)均能明顯降低LDL-C。他汀類藥物的應(yīng)用成為調(diào)脂藥治療史上的重大轉(zhuǎn)折。

【中圖分類號(hào)】R9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2018）08--02

1 臨床藥理

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶是肝臟合成膽固醇的限速酶，他汀類藥物競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，可使膽固醇合成受阻。膽固醇合成減少，通過副反饋使肝細(xì)胞表面LDL-C受體數(shù)目增加，使血漿總膽固醇、LDL-C進(jìn)一步降低，繼而引起極低密度脂蛋白（VLDL）代謝加快，加之載脂蛋白B100及富含甘油三酯的脂蛋白VLDL等合成和釋放減少，導(dǎo)致血漿甘油三酯和VLDL降低，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的升高。由于HMG-CoA還原酶的活性和膽固醇的合成有日夜節(jié)律性，午夜高，中午低，他汀類藥物宜睡前服用。

他汀類藥物由于結(jié)構(gòu)的差異，其藥代和藥劑亦各不相同。對(duì)HMG-CoA還原酶抑制作用的強(qiáng)度，辛伐他汀強(qiáng)于洛伐他汀和普伐他汀，阿托伐他汀強(qiáng)于辛伐他汀，瑞舒伐他汀作用最強(qiáng)。

2 臨床應(yīng)用

他汀類藥物主要用于原發(fā)和繼發(fā)性高膽固醇血癥的患者，廣泛應(yīng)用于冠心病的一、二級(jí)預(yù)防、急性冠脈綜合證、冠脈血運(yùn)重建術(shù)。

2.1 一級(jí)預(yù)防 西蘇格蘭冠心病預(yù)防（WOSCOP）研究，對(duì)血漿膽固醇增高的人群經(jīng)過五年普伐他汀治療明顯降低了因冠心病導(dǎo)致的死亡和非致死性心肌梗死的發(fā)生率，危險(xiǎn)因素愈多者收益愈大，為高危人群冠心病的一級(jí)預(yù)防提供了依據(jù)。

空軍/得克薩斯冠狀動(dòng)脈硬化預(yù)防（AFCSPS/TexCAPS）研究發(fā)現(xiàn)，洛伐他汀使無冠心病而血漿膽固醇水平正常或輕度增高的人群首次急性冠脈事件的發(fā)生率降低，而且不受性別的影響，尤其在HDL-C<40mg/dl者受益最明顯，未見創(chuàng)傷和暴力事件等非冠心病死亡率上升。該研究證明在低冠心病危險(xiǎn)因素的人群中，洛伐他汀使首次冠脈事件的發(fā)生率明顯降低。

2.2 二級(jí)預(yù)防 辛伐他汀生存研究（4S）證實(shí)辛伐他汀治療組明顯降低總死亡率，無論性別、年齡、是否合并其他危險(xiǎn)因素都能明顯降低冠脈事件的發(fā)生率，并使腦血管事件下降30%，未見腫瘤發(fā)生率的增加。膽固醇和事件復(fù)發(fā)（CARE）研究入選了膽固醇濃度無明顯增高的冠心病患者，應(yīng)用普伐他汀治療使合并糖尿病的患者主要冠脈事件的發(fā)生率降低25%。普拉固長(zhǎng)期干預(yù)缺血性心臟?。↙IPID）的研究，通過長(zhǎng)期觀察證實(shí)，普伐他汀使不穩(wěn)定心絞痛患者因冠心病導(dǎo)致的死亡率降低24%。

基于上述臨床研究，美國(guó)國(guó)家成人膽固醇檢測(cè)、評(píng)估和治療的第三次報(bào)告（ATPⅢ），將降低LDL-C作為調(diào)脂治療的主要目標(biāo)，并強(qiáng)調(diào)多重危險(xiǎn)因素的綜合防治，調(diào)脂治療應(yīng)建立在改變生活方式的基礎(chǔ)上。對(duì)膽固醇和甘油三酯同時(shí)增高者，更應(yīng)強(qiáng)調(diào)生活方式的改變，應(yīng)首選他汀類使LDL-C達(dá)標(biāo)，LDL-C達(dá)標(biāo)后甘油三酯仍高，可考慮聯(lián)用貝特類藥物，并注意檢測(cè)不良反應(yīng)。如甘油三酯極度增高，應(yīng)首選貝特類藥物降低甘油三酯。

他汀類藥物應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，患者獲益越大。他汀類藥物不僅能降低冠心病患者的死亡率和致殘率，而且能降低冠心病患者發(fā)生腦卒中的危險(xiǎn)性。對(duì)血脂達(dá)標(biāo)者，也應(yīng)該用低劑量發(fā)揮其非調(diào)脂作用。對(duì)AMI患者應(yīng)當(dāng)24h內(nèi)盡早用，早用早獲益。目前，國(guó)內(nèi)對(duì)他汀類藥物適應(yīng)正者，存在明顯的服藥率低、用藥量不足、達(dá)標(biāo)率低和患者依從性差的現(xiàn)象。對(duì)動(dòng)脈粥硬化的防治，他汀類藥物要同感染疾病應(yīng)用青霉素一樣普及。要堅(jiān)持服藥，住院期間即開始服藥獲益增加，且能增加患者堅(jiān)持長(zhǎng)期服用藥物的依從性。對(duì)血脂未達(dá)標(biāo)患者要增加隨訪的次數(shù)，簡(jiǎn)化就診程序。

3 臨床受益的機(jī)制

他汀類藥物的臨床益處主要來自調(diào)脂及調(diào)脂以外的非調(diào)脂作用。

3.1 抗炎、抑制免疫反應(yīng) 他汀類調(diào)脂藥物通過抑制HMG-CoA還原酶，減少該酶下游中間產(chǎn)物的合成，抑制多種化合物的合成，從而影響細(xì)胞的多種重要生化反應(yīng)，同時(shí)還可直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原1結(jié)合，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞與細(xì)胞間粘附分子1的相互作用，抑制白介素Y誘導(dǎo)的參與T淋巴細(xì)胞活化的Ⅱ型組織相容復(fù)合分子的表達(dá)，發(fā)揮抑制免疫反應(yīng)的作用，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，抑制核因子-kB的活化和多種炎性基因的表達(dá)，減少白介素-6等炎性肽的合成。白介素-6直接刺激肝臟合成C反應(yīng)蛋白。一些炎性因子（如C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞死因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等）的表達(dá)下降水平與LDL-C下降幅度不成比例，提示有調(diào)脂以外作用參與，這種作用參與穩(wěn)定斑塊，有利于延緩斑塊的進(jìn)展，減少急性冠脈事件的發(fā)生，減少腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性。

3.2 改善血管內(nèi)皮功能 高膽固醇血癥與高凝狀態(tài)有關(guān)，他汀類調(diào)脂藥物通過增加類異戊二烯類物質(zhì)的消耗，抑制巨噬細(xì)胞組織因子的表達(dá)和防止核因子-kB的活化，抑制氧化脂蛋白誘導(dǎo)的一氧化氮（NO）的降解，激活NO合酶基因表達(dá)，抑制氧化反激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。

3.3 抑制血栓形成 他汀類藥物能夠抑制增高的膽固醇誘導(dǎo)的血小板活化和釋放。血小板表面增高的膽固醇可能參與了血栓素A2的合成，降低了血小板表面約50%的前列環(huán)素的結(jié)合位點(diǎn)，他汀類藥物能夠增加前列環(huán)素的結(jié)合位點(diǎn)，恢復(fù)對(duì)前列環(huán)素的敏感性，從而抑制血小板的功能。通過減少類異戊二烯類物質(zhì)低分子G蛋白R(shí)ho的生成，促進(jìn)組織纖溶酶原激活物的合成，降低纖溶酶原激活抑制物-1的水平，增加纖溶活性，同時(shí)，抑制紅細(xì)胞的變形，發(fā)揮獨(dú)立于調(diào)脂以外的抗凝作用。

3.4 抗增殖 他汀類藥物在體內(nèi)有抑制平滑肌細(xì)胞增殖的作用，辛伐他汀和普伐他汀均能抑制氧化LDL-C體內(nèi)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積聚和巨噬細(xì)胞的增殖，通過獨(dú)立于調(diào)脂以外的多種途徑，抑制淋巴細(xì)胞和其他單核細(xì)胞的增殖。冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物是冠脈狹窄的程度減輕僅大約1.3%，但臨床急性冠脈時(shí)間的發(fā)生率卻明顯減少達(dá)30%，在有炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白增高的冠心病亞群應(yīng)用受益更大，這主要與斑塊內(nèi)成分改變，脂變和斑塊內(nèi)炎性細(xì)胞減少、巨噬細(xì)胞分泌的金屬蛋白酶和基質(zhì)降解減少、斑塊的穩(wěn)定性增加有關(guān)。他汀類藥物還能是膽固醇脂轉(zhuǎn)化成不溶性的單水化膽固醇結(jié)晶，從而增加脂質(zhì)核的硬度。該類藥對(duì)有危險(xiǎn)因素者能夠預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，對(duì)已形成的斑塊則能夠增加其穩(wěn)定性。

4 展望

他汀類藥物構(gòu)成了目前藥物治療動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的基礎(chǔ)，不同LDL-C基線水平的冠心病患者，應(yīng)用他汀類的藥物均能獲益，尤其是合成糖尿病的患者獲益更大，并且不受性別和年齡的影響。目前對(duì)他汀類藥物的非調(diào)脂作用研究頗多，在心力衰竭、腦血管病、周圍微血管病、骨質(zhì)疏松、腎臟疾病等領(lǐng)域也有很多進(jìn)展。雖然在西立伐他汀退出市場(chǎng)之后產(chǎn)生了他汀類治療安全性的問題，但目前有關(guān)他汀類安全的資料顯示這些藥物是很安全的。對(duì)高危和極高?；颊吒鼞?yīng)強(qiáng)調(diào)長(zhǎng)期調(diào)脂達(dá)標(biāo)治療，要加強(qiáng)患者對(duì)長(zhǎng)期調(diào)脂治療重要性的認(rèn)識(shí)，增加患者的用藥依從性和治療達(dá)標(biāo)率，使患者最大收益。

參考文獻(xiàn)

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