吳成

【摘 要】 探討熊膽粉在肝膽系統(tǒng)疾病治療方面的研究情況，從古代文獻(xiàn)、現(xiàn)代藥理學(xué)作用、臨床應(yīng)用3個(gè)方面對(duì)熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行概述。結(jié)果表明，熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病歷史悠久，具有保肝、利膽、溶解膽結(jié)石、抗肝纖維化、改善肝脂肪變、抗腫瘤等多種作用，臨床上可治療病毒性肝炎、肝硬化、膽囊炎、膽結(jié)石、膽汁淤積性肝病等多種疾病。熊膽粉在肝膽系統(tǒng)疾?。ㄓ绕涫歉伟┲委煼矫嬗兄薮蟮臐撛陂_(kāi)發(fā)及應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】 肝膽系統(tǒng)疾病；熊膽粉；古代文獻(xiàn)；現(xiàn)代藥理作用；臨床應(yīng)用

【中圖分類號(hào)】R285.6 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】 A 【文章編號(hào)】1007-8517（2018）05-0055-05

Abstract：In order to explore the bear bile powder（BBP） in treatment of hepatobiliary systemic diseases research situation， the paper gives an overview of the literature on the treatment of hepatobiliary systemic diseases with BBP from three aspects： ancient literature， modern pharmacological action and clinical application.The results showed that bear bile had been used in TCM clinical practice for thousands of years and BBP had ？a variety of pharmacological effects including protecting liver， cholagogue， dissolving gallstones， anti-liver fibrosis， reducing hepatic fat change and anti-tumor， etc and it could cure variety of hepatobiliary systemic diseases， such as chronic hepatitis， liver fibrosis， liver cirrhosis and liver cancer.BBP has great potential development and application value in the treatment of hepatobiliary systemic diseases， especially inthe treatment of liver cancer.

Keywords：Hepatobiliary Systemic Disease；Bear Bile Powder； Ancient Literature； Modern Pharmacological Action； Cinical Application

熊膽為熊科動(dòng)物黑熊或棕熊的干燥膽囊，是臨床常用的傳統(tǒng)名貴藥材。其味苦，性寒，歸肝、膽、心、胃經(jīng)，具有清熱解毒、平肝明目、殺蟲止血之功[1]。熊膽粉是人工引流熊膽汁的干燥品，作為天然熊膽的替代品已獲得國(guó)家衛(wèi)生部批準(zhǔn)入藥，經(jīng)醫(yī)學(xué)、藥學(xué)研究證明，熊膽粉是安全、有效、質(zhì)量可控的一類新藥[2]。熊膽的臨床應(yīng)用歷史悠久，從漢代到清代有366部中醫(yī)藥學(xué)典籍記錄熊膽的功效應(yīng)用，主要以治療外科痔瘡、兒科蟲疾、癇證和眼科翳、障病證為主[3]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[4-5]發(fā)現(xiàn)，熊膽具有鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜、解痙、抗驚闕、解熱鎮(zhèn)痛、保肝、利膽、溶解膽石、抗菌、抗病毒、抗炎、抑制血栓形成、抗腫瘤等多種藥理作用，在肝膽系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肛腸科、眼科等方面均有廣泛應(yīng)用。其中，熊膽粉在治療肝膽系統(tǒng)疾病方面的作用日益受到重視，研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉可發(fā)揮多種藥理作用并治療多種急慢性肝膽疾病，應(yīng)用前景廣泛?，F(xiàn)就熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病的古代文獻(xiàn)及現(xiàn)代藥理作用、臨床應(yīng)用研究做一概述，為該領(lǐng)域的進(jìn)一步研究提供參考。

1 古代文獻(xiàn)

熊膽用藥首見(jiàn)于漢末成書的《名醫(yī)別錄》，記錄其藥性屬寒[6]。首次將熊膽用于治療肝膽系統(tǒng)疾病的記載為唐代的《新修本草》。其曰：“熊膽，味苦，寒，無(wú)毒。療時(shí)氣熱盛變?yōu)辄S疸”[7]。此后，唐·孫思邈《千金翼方》、明·李中梓《雷公炮制藥性解》、明·繆希雍《神農(nóng)本草經(jīng)疏》、清·張璐《本草逢源》均將此論述收錄之。其中，《本草逢源》[8]認(rèn)為熊膽“為時(shí)氣熱盛變?yōu)辄S疸之要藥”。明·李時(shí)珍在前代醫(yī)家論述的基礎(chǔ)上，在《本草綱目》中進(jìn)一步完善熊膽的歸經(jīng)、功效及主治病證。其曰：“熊膽，苦入心，寒勝熱，手少陰、厥陰、足陽(yáng)明經(jīng)藥也。故能涼心平肝殺蟲，為驚癇疰忤、翳障疳痔、蟲牙蛔痛之劑焉”，認(rèn)為其主治“時(shí)氣熱盛，變?yōu)辄S膽，暑月久痢，疳心痛疰忤。治諸疳、耳鼻瘡、惡瘡，殺蟲清心，平肝明目去翳，殺蛔、蟯蟲”[9]。

古代醫(yī)家在應(yīng)用熊膽治療肝膽系統(tǒng)病證時(shí)，主要取其清肝瀉火、清熱解毒燥濕之效，多用于實(shí)證[10]。如宋代《圣濟(jì)總錄纂要》[11]中以熊膽配伍胡黃連、青羊角蛇黃、青黛治療膽氣熱口苦；金元醫(yī)家張?jiān)卦凇墩渲槟已a(bǔ)遺藥性賦》[12]中謂：“熊膽味苦寒無(wú)毒，可治天行熱癥諸疳”；明代《銀海精微》[13]記錄：“熊膽丸，治肝膽得熱火邪為病，用清熱解毒”；清·黃宮繡《本草求真》[14]認(rèn)為熊膽“且能入脾而治黃疸、濕邪”；日本淺田宗伯《先哲醫(yī)話》[15]認(rèn)為“亂世人其氣剽悍，肝膽氣郁少。治世人其氣游惰，肝膽氣郁多。故宜以熊膽開(kāi)其郁，令肝膽氣達(dá)”。

在熊膽劑型應(yīng)用上，除個(gè)別記載用鮮品外，多為干燥熊膽磨成粉。明·陳嘉謨《本草蒙筌》[16]認(rèn)為熊膽“此品極優(yōu)，須研絕細(xì)。任為丸散，勿用煎湯。治男婦時(shí)氣熱蒸，變?yōu)辄S膽”。

王氏[3]通過(guò)對(duì)熊膽的整理研究發(fā)現(xiàn)，在從漢代到清代的660種中醫(yī)藥學(xué)典籍中，涉及熊膽的約有366部，應(yīng)用熊膽及含熊膽方劑治療的病癥約為911條，治療病種多用于眼疾（279條）、小兒諸疳（173條）、瘡癰腫毒（121條）等。而其中與肝膽系統(tǒng)疾病可能有關(guān)的病癥如胸腹脹痛（37條）、清熱祛暑（50條），記載相對(duì)偏少。

2 現(xiàn)代藥理作用

現(xiàn)代藥理學(xué)通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，熊膽粉在治療肝膽系統(tǒng)疾病方面具有保肝、利膽、溶解膽結(jié)石、抗肝纖維化、減輕肝脂肪變、抗腫瘤等多種藥理作用。

2.1 保護(hù)肝臟 高豐等[17]研究發(fā)現(xiàn)熊膽粉對(duì)四氯化碳造成的家兔肝損傷有保護(hù)作用，該研究觀察到熊膽粉對(duì)線粒體有恢復(fù)和再生作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生修復(fù)同時(shí)也促進(jìn)肝臟的毛細(xì)膽管的再生，可使肝細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)提前修復(fù)，從而使動(dòng)物肝損傷療程縮短。金香子等[18]體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，摻入5mmol濃度的四氯化碳的肝細(xì)胞同時(shí)摻入濃度為300ug·mL-1的熊膽粉，可提高肝細(xì)胞的抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力，提示熊膽粉可通過(guò)穩(wěn)定膜結(jié)構(gòu)而起到保護(hù)肝細(xì)胞作用。同時(shí)，侯集瑞等[19] 研究發(fā)現(xiàn)，熊膽茶不僅對(duì)四氯化碳和D-半乳糖胺致小鼠的肝損傷有保護(hù)作用，而且可提高免疫功能。

劉菁菁等[20]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉對(duì)乙醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用。熊膽粉對(duì)乙醇致肝臟損傷的保護(hù)作用與其主要成分熊去氧膽酸有關(guān)[21-22]。另外，劉學(xué)龍等[23]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中還發(fā)現(xiàn)熊膽粉具有醒酒及解酒的作用。

研究發(fā)現(xiàn)[24]，熊膽粉可以緩解環(huán)磷酰胺造成的小鼠肝臟毒性反應(yīng)，提示熊膽粉有降低化學(xué)治療藥物毒副反應(yīng)的作用，有作為腫瘤化療輔助性藥物的開(kāi)發(fā)利用價(jià)值。

2.2 利膽、溶解膽石 體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)[25]，熊膽粉可以降低膽汁中黏液、膽固醇的含量，增加總膽汁酸含量，改善成石膽汁成分，可以阻止膽固醇結(jié)石形成、促進(jìn)其重新溶解。蘇云明等[26]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽能顯著降低家兔食餌性膽固醇膽結(jié)石的發(fā)生率，具有預(yù)防食餌性膽結(jié)石形成的作用。

2.3 抗肝纖維化 權(quán)明吉等[27]用二甲基亞硝胺（DMN）誘發(fā)大鼠肝纖維化，予400mg·kg-1熊膽粉灌胃4 周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊膽粉可以抑制DMN誘發(fā)大鼠肝纖維化。研究現(xiàn)已證實(shí)[28]，熊膽可通過(guò)抑制肝星狀細(xì)胞激活與轉(zhuǎn)化而減輕DNM所致肝損害，抑制肝纖維化形成，進(jìn)而減緩肝硬化進(jìn)程。

2.4 抗腫瘤 熊膽粉具有抗癌活性，可通過(guò)多種作用機(jī)制抑制肝癌的發(fā)生、發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)[29]，活化的肝星狀細(xì)胞能夠誘導(dǎo)肝癌的增殖和遷移、提高肝癌的腫瘤易感性，在肝癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演著重要作用。周劍寅等[30]用二乙基亞硝胺（DEN）誘發(fā)大鼠肝癌，用熊膽粉（200、400mg·kg-1）給予荷瘤大鼠灌胃4周，結(jié)果熊膽粉不僅能減輕DEN的毒性反應(yīng)，還可抑制DEN誘發(fā)肝癌的進(jìn)程，其抑癌機(jī)制可能與抑制肝星狀細(xì)胞活化并減輕肝損傷及肝硬化程度有關(guān)。

細(xì)胞凋亡失調(diào)、增殖失控與分化異常是各種腫瘤發(fā)生的最主要原因，因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖及異常分化是腫瘤最基本的治療方法。趙錦燕等[31]采用人肝細(xì)胞株HepG2構(gòu)建裸鼠皮下移植瘤模型，給予熊膽粉（150mg·kg-1）灌胃荷瘤小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)熊膽粉可以上調(diào)Bcl2-associated X蛋白（Bax）表達(dá)，同時(shí)下調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2（Bcl-2）、周期蛋白依賴性蛋白激酶4（CDK4）、細(xì)胞周期蛋白D1（cyclinD1）mRNA的表達(dá)，通過(guò)調(diào)控信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）通路抑制肝癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡來(lái)發(fā)揮抗癌作用。該團(tuán)隊(duì)研究還發(fā)現(xiàn)[32-33]，熊膽粉不僅可以通過(guò)線粒體依賴途徑誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡，還可下調(diào)Piml、Pim2、bcl-xl的表達(dá)，抑制荷瘤小鼠肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。熊膽粉能抑制細(xì)胞周期蛋白，阻滯細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，同時(shí)能抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR2）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）mRNA的表達(dá)，抑制腫瘤血管的生成，對(duì)人肝癌裸鼠移植瘤有明顯抑制作用[34]。

研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量的熊膽粉抗癌作用效力有差別。崔巍等[35]采用不同劑量熊膽粉聯(lián)合環(huán)磷酰胺（CTX）與單用CTX治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移模型小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，熊膽粉聯(lián)合CTX治療可降低脾臟及肝轉(zhuǎn)移腫瘤中炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，使荷瘤小鼠的生存率由單獨(dú)CTX治療的66.70%提高到75.00%～88.30%，提示熊膽粉可通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境、減少對(duì)單核巨噬細(xì)胞等的募集起到抗炎作用，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用，其中低劑量熊膽粉與 CTX聯(lián)合用藥組作用最為顯著。王碩等[36]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉在100～1600mg·kg-1劑量范圍內(nèi)對(duì)小鼠肝癌H22抑瘤率在36.00%～61.44%之間，以200～800mg·kg-1劑量范圍對(duì)肝癌H22的抑瘤率最高（達(dá)50%～60%），200、400、800mg·kg-1為熊膽發(fā)揮抗癌作用的最佳劑量，此結(jié)論為其作為抗腫瘤藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了初步的科學(xué)依據(jù)。

2.5 減輕肝脂肪變 姜浩等[37]研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉能降低高脂肪飲食雌性豚鼠膽汁膽固醇濃度，提高膽汁膽汁酸濃度，減輕肝脂肪變，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)明顯的肝臟毒性作用，提示熊膽粉可治療和預(yù)防脂肪肝。

3 現(xiàn)代臨床應(yīng)用

3.1 病毒性肝炎、肝纖維化、肝硬化 熊膽膠囊治療病毒性肝炎、肝硬化患者有較好療效，尤其適用于有黃疸患者。秦山等[38]用熊膽膠囊治療包括甲肝、乙肝、戊肝及甲乙肝合并感染的急、慢性病毒性肝炎患者78例，治療4周后，87%的患者臨床癥狀明顯改善，總膽紅素復(fù)常率為81%，而服用復(fù)方益肝靈的對(duì)照組僅有51%的患者臨床癥狀得以改善，總膽紅素復(fù)常率為40%，兩組的轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率均接近80%，熊膽膠囊組在改善臨床癥狀及降黃疸方面明顯優(yōu)于復(fù)方益肝靈組（P<0.01）。陳明等[39]采用熊膽膠囊聯(lián)合丹參治療慢性乙型肝炎難治性黃疸患者（臨床癥狀基本消失，肝功丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶基本恢復(fù)正常，但總膽紅素>50umol·L-1），亦取得較顯著療效。熊膽注射液與熊膽膠囊的主要成分相似，均為熊膽粉提取物，只是純度不同[40]。石麗霞等[41]應(yīng)用熊膽注射液治療黃疸型肝炎（包括急、慢性黃疸型肝炎、淤膽型肝炎、肝硬化、重癥肝炎有黃疸者）280例，總有效率為96.1%，明顯優(yōu)于茵陳湯對(duì)照組（84.3%）及甘利欣注射液對(duì)照組（88.0%）。

肝纖維化是機(jī)體對(duì)各種慢性肝損傷的修復(fù)反應(yīng)，是發(fā)展為肝硬化的必經(jīng)之路。郭文等[42]采用熊膽膠囊治療67例慢性乙型肝炎發(fā)現(xiàn)，治療前后比較血清透明質(zhì)酸（HA）含量明顯下降，而對(duì)照組血清HA含量變化不大，提示熊膽膠囊有一定的抗纖維化作用，可能延緩慢性肝炎向肝硬化發(fā)展進(jìn)程。

3.2 膽汁淤積性肝病 熊去氧膽酸是目前公認(rèn)的治療膽汁淤積性肝病的一線藥物[43]。研究發(fā)現(xiàn)，熊膽粉治療膽汁淤積性肝病亦有較好療效。劉艷紅等[44]應(yīng)用熊膽粉聯(lián)合更昔洛韋治療嬰兒巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)膽汁淤積性肝炎，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后血清總膽汁酸、總膽紅素、直接膽紅素均降低，肝內(nèi)膽管寬度減小，治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），而且黃疸開(kāi)始消退時(shí)間、黃疸完全消退時(shí)間亦明顯縮短；而單用更昔洛韋組治療前后上述指標(biāo)改善無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）是圍生兒病死的原因之一[43]，對(duì)于ICP目前尚無(wú)特別有效的治療方法。賈美云等[45]應(yīng)用熊膽粉聯(lián)合思美泰治療ICP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)能有效緩解患者瘙癢癥狀，改善肝功能，降低早產(chǎn)率及剖宮產(chǎn)率，降低新生兒窒息率，減少圍生兒并發(fā)癥，提高圍生兒的生存質(zhì)量，從而改善患者的妊娠預(yù)后。

3.3 膽囊炎、膽結(jié)石 房耿浩等[46]應(yīng)用熊膽膠囊聯(lián)合解痙止痛、抗感染等西藥治療急性膽囊炎患者，結(jié)果顯示，熊膽膠囊治療組總有效率為91.67%，療效明顯優(yōu)于單純給予西藥的對(duì)照組（66.7%）。吳榮舉等[47]及蒲東升[48]的臨床研究亦證實(shí)熊膽膠囊治療膽結(jié)石、膽囊炎有明顯療效。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，熊膽粉治療肝膽系統(tǒng)疾病有著廣泛的藥理作用及較少的不良反應(yīng)，在慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌等肝病發(fā)展的各個(gè)階段均能發(fā)揮作用，尤其對(duì)于肝臟腫瘤可從誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、抑制腫瘤血管生成等多方面發(fā)揮抗癌活性，提示該藥有著巨大的潛在藥物開(kāi)發(fā)及臨床應(yīng)用價(jià)值。但目前尚缺乏高級(jí)別證據(jù)的臨床應(yīng)用研究，關(guān)于熊膽粉對(duì)肝臟腫瘤的抑制作用尚處于動(dòng)物及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究階段，故設(shè)計(jì)并組織開(kāi)展熊膽粉對(duì)肝膽系統(tǒng)疾病（尤其是肝癌）療效的多中心、隨機(jī)對(duì)照研究具有十分重要的科學(xué)意義。

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（收稿日期：2018-01-22 編輯：陶希睿）