劉慶浩 龍志強 黃偉明 商學謙 李簡

[摘要] 目的 探討食管惡性黑色素瘤的臨床特征、診斷、治療和預后。 方法 回顧性分析2013年1月～2017年5月北京大學第一醫(yī)院收治的6例食管惡性黑色素瘤患者的臨床資料，并對所有患者進行隨訪。 結果 6例患者，平均年齡57.7歲，其中男4例，女2例。腫瘤位于中段2例、下段4例。內鏡活檢誤診2例，確診需結合病理切片和免疫組化。6例均接受手術治療，1例單純手術治療，5例行術后輔助治療。術后病理分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例。其中1例術后21個月行肺轉移瘤切除，術后60個月隨訪存活。患者生存時間8～60個月，中位生存期18個月。 結論 食管惡性黑色素瘤是一種罕見高度侵襲性的惡性腫瘤，早期診斷和早期治療可以改善預后，經過嚴格挑選的病例，轉移瘤的切除也有生存獲益。免疫靶向治療的進展，能改善更多患者的預后，值得進一步研究。

[關鍵詞] 食管；惡性黑色素瘤；手術；預后

[中圖分類號] R735 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）08（b）-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， diagnosis， treatment and prognosis of malignant melanoma of the esophagus. Methods Clinical data of 6 patients with malignant melanoma of the esophagus admitted to Peking University First Hospital from January 2013 to May 2017 were retrospectively analyzed and all patients were followed up. Results The average age of the 6 patients was 57.7 years old， 4 males and 2 females. There were 2 cases in the middle segment of the esophagus and 4 cases in the lower part of the esophagus. There were 2 cases misdiagnosed by endoscopic biopsy， and definite diagnosis need pathological section and immunohistochemistry method. All the 6 cases undertwent surgery， 1 case undertwent surgery alone， and 5 cases received postoperative adjuvant therapy. They were divided by postoperative pathological stage， 2 cases in stage Ⅰ， 3 cases in stage Ⅱ， and 1 case in stage Ⅲ. Among them， 1 case underwent resection of pulmonary metastases 21 months after operation， and the case was followed up for 60 months after operation. The survival time was 8 to 60 months， and the median survival time was 18 months. Conclusion Malignant melanoma of the esophagus is a rare and highly invasive malignant tumor. Early diagnosis and early treatment can improve the prognosis. Strictly selected PMME patients with isolated/localized， and removal of metastatic tumors has survival benefits. The progress of immune-targeted therapy can improve the prognosis of more patients， which is worthy of further study.

[Key words] Esophagus； Malignant melanoma； Surgery； Prognosis

惡性黑色素瘤是起源于胚胎期神經嵴黑素細胞的惡性腫瘤，可發(fā)生于皮膚、眼球、消化道、生殖系統(tǒng)等部位，原發(fā)于食管的較為罕見。食管惡性黑色素瘤（malignant melanoma of esophagus，MME）是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，容易發(fā)生局部侵犯和早期血行轉移，發(fā)病率占食管原發(fā)性惡性腫瘤的0.1%～0.3%[1-2]。盡管目前有多種治療方法，如根治性手術、放療、化療和免疫治療，但預后仍然很差。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2013年1月～2017年5月就診于北京大學第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）胸外科的6例MME患者進行回顧性分析。男4例，女2例，男女比例2∶1；發(fā)病年齡50～74歲，平均57.7歲。

1.2 方法

從我院病案系統(tǒng)中獲得患者的臨床資料，分析患者的主要癥狀及病程，腫瘤的部位，術前主要檢查，包括胸腹部CT、食管鏡的結果以及治療方法。記錄術后的病理，包括腫瘤的大小、數(shù)量、浸潤深度、淋巴結轉移情況、免疫組織化學標志物等數(shù)據。隨訪資料為電話隨訪患者家屬所得，記錄患者術后輔助治療、腫瘤遠處轉移及術后生存期等情況。術后生存期根據手術時間至患者死亡時間或末次隨訪時間來計算。

2 結果

2.1 臨床資料

6例患者的主要癥狀均為進食哽咽，其中2例伴有上腹燒灼感，3例伴體重下降，1例伴惡心。病程1～8個月，平均2.2個月。1例食管黑色素瘤合并皮膚黑色素瘤。見表1。

表1 6例食管惡性黑色素瘤患者臨床資料

2.2 腫瘤部位及胸部CT結果

腫瘤位于中段2例，下段4例。所有患者行胸部增強CT，提示食管中、下段呈偏心性不均勻增厚，厚度1.2～3.4 cm，平均2.1 cm。管腔狹窄，增強后不均勻強化。6例均無腫瘤縱隔侵犯表現(xiàn)，與胸主動脈分界清晰。2例腫瘤無明顯縱隔淋巴結增大，4例發(fā)現(xiàn)食管旁或賁門旁多發(fā)小淋巴結，其中1例右側鎖骨上窩多發(fā)小淋巴結。

2.3 食管鏡檢查結果

內鏡下表現(xiàn)為突入食管腔內不規(guī)則或息肉樣隆起。其中4例有明顯色素沉著，2例未見色素沉著。6例均為表面黏膜隆起不平，糜爛潰瘍，易出血，管腔狹窄。有色素沉著的4例診斷為MME。

2.4 治療方法

6例患者均行食管切除，管狀胃代食管術，其中2例行左胸、頸兩切口手術，2例行右胸、腹部兩切口手術，2例行頸、右胸、腹部三切口手術。所有患者均一并切除食管及食管周圍淋巴結，并行系統(tǒng)淋巴結清掃，均順利完成手術，1例患者術后出現(xiàn)房顫，給予胺碘酮轉復，其余患者均無并發(fā)癥發(fā)生，無圍術期死亡。合并皮膚黑色素瘤的1例另行皮膚黑色素瘤切除術。術后患者單純化療1例，放化療和免疫治療1例，干擾素治療2例，1例未行輔助治療。1例食管切除術后未行輔助治療者，術后21個月發(fā)現(xiàn)左肺轉移，行轉移灶切除。

2.5 病理特征

6例手術切除標本經病理診斷均為MME。2例腫瘤侵及黏膜下層，3例侵及肌層，1例侵及賁門、浸潤達外膜纖維脂肪組織。有2例為多灶起源，1例有2處，1例有3處。清掃淋巴結13～37枚（平均22.5枚），全組患者淋巴結轉移率為33.3%（2/6），淋巴結轉移度為2.2%（3/135）；轉移淋巴結主要為胃小彎及下段食管旁淋巴結。按美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）TNM分期：T1N0M0（Ⅰ期）2例，T2N0M0（ⅡA期）2例，T2N1M0（ⅡB期）1例，T3N1M0（ⅢA期）1例。6例患者均行免疫組化檢查，結果6例HMB45、melanA均為陽性表達，4例S-100陽性表達。

2.6 隨訪結果

截至2018年2月，6例患者均獲得隨訪，隨訪時間為8～60個月。截至隨訪，3例患者至隨訪日期死于腫瘤復發(fā)轉移。其余3例患者目前仍存活，1例患者術后21個月行左肺轉移灶切除后，術后51個月發(fā)現(xiàn)雙肺多發(fā)轉移，目前行PD-1免疫治療中。1例合并皮膚黑色素瘤的患者，術后行干擾素治療，目前發(fā)現(xiàn)腹腔淋巴結轉移。另1例術后僅8個月，目前行干擾素治療，未發(fā)現(xiàn)復發(fā)轉移征象。6例患者術后生存時間8～60個月，中位生存時間18個月，術后1、5年生存率分別為66.7%、16.7%。各例術后治療及生存情況見表2。

3 討論

惡性黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的高度惡性腫瘤，它在皮膚中最常見，起源于食管的惡性黑色素瘤是非常罕見的。1906年，Bauer[3]首次報道了第一個食管的惡性黑色素瘤。1952年，Garfinkle等[4]首次經組織病理學證實。然而，MME的診斷仍存在爭議。直到1963年，De La Pava等[5]證實了4%正常人食管黏膜上皮中存在黑素細胞。隨后，Tateishi等[6]（1974）和Ohashi等[7]（1990）證實了這一觀察結果，表明正常人群中2.5%～8%的人食管黏膜內有典型的黑色素細胞。

MME的發(fā)病年齡為50～70歲，男女比例約為2∶1[8]。本組1例年齡較輕，僅41歲，6例病例病變均位于食管中下段，其中1例累及賁門。臨床表現(xiàn)以進食哽咽為主，癥狀上與其他食管腫瘤相似，易誤診。胸部CT檢查可以明確食管占位情況，能夠顯示食管占位與鄰近結構的關系，明確有無周圍組織浸潤及遠隔轉移，并有助于發(fā)現(xiàn)腫大的淋巴結，對確定手術范圍有重要意義[9]。盡管胃鏡下活檢的誤診率高，但仍然是食管黑色素瘤術前確診的唯一途徑。內鏡下觀察，腫瘤呈息肉狀或不規(guī)則隆起，表面可有潰瘍形成，伴或不伴色素沉著。本組中4例有色素沉著，2例為無色素沉著。本組中無色素沉著的2例（33.3%）術前未確診，術后病理結合免疫組化的結果后方才確診。因此，當初始活檢中發(fā)現(xiàn)診斷不清的惡性腫瘤，并且未發(fā)現(xiàn)黑色素顆粒時，可進行黑色素細胞特異性標志物的免疫組化檢查，如HMB 45、S-100和Melan-A[10]，以獲得準確的術前診斷，減少誤診。

MME首選手術根治性切除[11]，由于部分病例呈多灶性起源，故局部切除往往不夠，手術宜選擇食管全切或次全切除加淋巴結清掃術。本組中有4例患者切除食管至頸部，有2例切除至主動脈弓上緣，行弓上吻合。縱隔淋巴結一并整塊切除，隨訪復查過程中未見手術部位局部復發(fā)，本組患者的中位生存時間達到18個月。其中1例患者行單純食管切除后，術后2年發(fā)現(xiàn)肺上兩處轉移灶，行單純轉移灶切除，截至隨訪60個月，患者仍存活。Zhao等[12]也報道過1例單純食管切除及肺轉移灶切除獲得長期生存的病例。部分經過嚴格挑選的病例，寡轉移灶的切除也可能有助于延長患者的生存期。

放射治療被認為是有效的[13]，可以作為術后輔助治療，或者晚期或不能手術患者的替代治療，可以緩解癥狀，提高生活質量。目前對MME的輔助化療資料尚不足，主要借鑒皮膚惡性黑色素瘤的治療方案，常用的化療藥物有達卡巴嗪和替莫唑胺，但有效率<15%。劉廣杰等[14]分析的17例患者的資料，認為術后輔助放化療對MME患者的生存未見明顯影響。Ho等[15]研究也顯示術后輔助放化療對生存期沒有影響。本組數(shù)據顯示，有2例患者術后行輔助化療，腫瘤未得到明顯控制，分別于術后11、19個月死于全身多發(fā)轉移。因此術后輔助放化療的意義仍需進一步探討。

MME為高度惡性腫瘤，預后較差，外文文獻報道[16]MME經外科治療的中位生存時間僅為13.4個月，5年生存率只有4%。TNM病理分期是MME患者預后的獨立影響因素[1，14]。然而手術切除的局部病變，經過根治性手術，術后病理為Ⅰ期的病例，5年生存率可提高到37%[8]。本組病例與文獻報道的類似，中位生存時間18個月，5年生存率16.7%。術后病理為Ⅰ期的2例患者，目前仍存活，其中1例存活時間>5年。早期診斷、以手術為基礎的規(guī)范治療能夠提高患者的生存率。

盡管惡性黑色素瘤的免疫靶向治療目前取得較大進展[17]，但是干擾素α是唯一被多國批準用于惡性黑色素瘤的術后輔助治療的藥物，其成功地提高了無進展生存（PFS），并在較小程度上提高了總生存期（OS）[18]。本組中2例患者術后給予干擾素治療，其中1例術后半年發(fā)現(xiàn)腹腔轉移，術后給予高劑量干擾素治療，截至隨訪22個月，患者仍存活。易普利姆瑪（Ipilimumab）是針對免疫節(jié)點CTLA-4的單克隆抗體，通過阻斷信號傳導給T淋巴細胞，從而促使T細胞產生抗腫瘤效應[19]，可以提高轉移性黑色素瘤的總生存期，但也會帶來大量免疫相關反應[20]。約一半轉移性黑色素瘤具有BRAF突變，針對BRAF突變黑色素瘤的藥物有威羅非尼和達拉非尼。單藥靶向治療的初起治療反應率高，但一半患者在半年左右復發(fā)，曲美替尼聯(lián)合達拉菲尼對比單藥治療，治療反應率、PFS和OS均有提高[21]。針對無BRAF突變的患者，應用抗PD-1/PDL-1等免疫治療目前取得較大進展，Sasaki等[22]報道了第1例應用尼魯單抗（Nivolumab）治療MME的患者。尼魯單抗和派姆單抗（Pembrolizumab）是目前使用較多的抗PD-1單克隆抗體[23-24]，尼魯單抗和易普利姆瑪?shù)穆?lián)合治療，對比易普利姆瑪單藥治療改善了客觀有效率、PFS及OS，但毒副作用也顯著增加[25]。局部和全身治療的合理結合仍需要進一步研究。

總之，MME是一種罕見高度侵襲性的惡性腫瘤，預后差，早期診斷，以手術為基礎的綜合治療可以提高預后。本組病例顯示經過嚴格挑選的病例，轉移瘤的切除也有生存獲益。免疫靶向治療的進展，能改善更多患者的預后，值得進一步研究。

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（收稿日期：2018-05-06 本文編輯：金 虹）