龍芙蓉，易星航

2015年公布的《中國心血管病報告》中指出，心血管病(CVD)依然是導(dǎo)致我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因。我國目前CVD現(xiàn)患人數(shù)約為2.9億，且患病人數(shù)仍處于快速增長階段，心血管病防治工作刻不容緩[1]。非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征(NSTE_ACS)是急性冠狀動脈綜合征的一種，發(fā)病原因與血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)及不穩(wěn)定斑塊破裂有關(guān)[2]。部分未接受冠狀動脈內(nèi)介入治療(PCI)或主動脈-冠狀動脈旁路移植(CABG)手術(shù)的患者仍采用口服用藥保守治療[3]。他汀類藥物調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝同時，延緩了動脈粥樣硬化的進(jìn)程，有效降低血管內(nèi)皮的炎癥損傷，是NSTE_ACS患者藥物治療方案中重要部分[4]。2014年ACC血脂控制指南中指出，對于已發(fā)作心血管疾病患者通過采用強(qiáng)化降脂方案能夠?qū)崿F(xiàn)更大的臨床獲益[5,6]。本文選取我院心內(nèi)科收治的采用保守治療干預(yù)的NSTE_ACS患者122例，觀察強(qiáng)化降脂方案對患者纖溶系統(tǒng)及近期心血管不良之間的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取我院2015年1月至2016年6月收治的NSTE_ACS患者122例，疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013年ACC發(fā)布《非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征患者管理指南》[7]中疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NSTE_ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)未接受PCI術(shù)或CABG術(shù)的保守治療患者；經(jīng)患者本人及其家屬考慮后拒絕血運(yùn)重建治療PCI或CABG治療患者；自愿參與本試驗(yàn)并簽署知情同意書患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：全身系統(tǒng)性疾病或免疫系統(tǒng)疾病患者；近期服用腎上腺皮質(zhì)激素或其他免疫調(diào)節(jié)劑藥物患者；既往接受PCI術(shù)或CABG術(shù)治療患者；惡性腫瘤患者；嚴(yán)重肝腎功能不全患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組與對照組，每組各61例。觀察組，男36例，女25例；年齡48～81歲，平均(62.02±6.49)歲；病程2～7年，平均(3.38±0.84)年。對照組，男34例，女27例；年齡45～81歲，平均(64.23±8.50)歲；病程1～5年，平均(3.99±0.84)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

1.2 方法：兩組患者入院后均予規(guī)范化治療方案，包括抗凝、抗血小板聚集、抗缺血等藥物治療，藥物選擇阿司匹林、硫酸氫氯吡格雷片、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARB)、鈣離子拮抗劑(CCB)、硝酸酯類等常規(guī)基礎(chǔ)藥物?？鼓委熕幬镞x擇皮下注射低分子肝素鈣(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)：0.4ml/次(體重>60kg患者0.6ml/次),12h/次,連用7天。具體方案及劑量根據(jù)患者的病情調(diào)整。

對照組采用普通降脂方案：口服瑞舒伐他汀鈣片：10mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。觀察組采用強(qiáng)化降脂方案：口服瑞舒伐他汀鈣片：20mg/次，1次/天，于每日晚餐后服用。兩組患者均治療30天。

觀察指標(biāo)：(1)血脂指標(biāo)：對比兩組患者用藥前及治療30天后血脂相關(guān)指標(biāo)情況，包括總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL_C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL_C)水平。(2)纖溶系統(tǒng)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫法檢測兩組患者用藥前及治療30天后血漿纖溶酶原激活物(t_PA)、人纖溶酶原激活劑抑制物(PAI_1)表達(dá)水平。(3)近期心血管不良事件：患者出院6個月后，隨訪兩組患者近期心血管不良事件，包括心源性死亡、非致死性心肌梗死、心力衰竭、再發(fā)性心絞痛等。(4)安全性指標(biāo)：記錄兩組患者服藥前后，肝酶變化情況，記錄指標(biāo)包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清肌酐(Scr)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、CK(肌酸激酶)水平。藥物性肝損害標(biāo)準(zhǔn)為AST或Cr與正常值比較升高3倍以上。

2 結(jié)果

2.1 血脂指標(biāo)比較：兩組患者經(jīng)過藥物治療后，TC及LDL_C水平均降低差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TG及HDL_C水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組患者TG及LDL_C低于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血脂相關(guān)指標(biāo)比較情況

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較#P<0.05

2.2 纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較：治療后，兩組患者t_PA水平上升，PAI_1水平下調(diào)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但觀察組患者改善水平優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者纖溶系統(tǒng)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較*P<0.05；與對照組治療后比較#P<0.05

2.3 近期心血管不良事件比較：見表3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.4 安全性比較：用藥期間，兩組患者AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到達(dá)藥物性肝損傷程度。兩組患者AST、ALT、SCr及CK水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者肝酶水平比較

注：與同組治療前比較*P<0.05

3 討論

冠心病是嚴(yán)重威脅中老年人身體健康的常見心血管疾病。NSTE_ACS多由炎癥反應(yīng)和不穩(wěn)定斑塊破裂導(dǎo)致冠狀動脈管腔不完全閉塞。關(guān)于NSTE_ACS治療應(yīng)選取保守用藥或介入治療臨床一直有較大的爭議。部分患者發(fā)作初期臨床體征不明顯，錯過PCI治療時機(jī)，或閉塞程度較輕，臨床常予保守治療方式。中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會2012年發(fā)布的NSTE_ACS指南中指出[8]，對于NSTE_ACS患者，血管狹窄不嚴(yán)重患者不主張侵入式治療方式，藥物治療為主要推薦治療方案。NSTE_ACS患者動脈粥樣硬化是發(fā)病的主要病理基礎(chǔ)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的病理因素眾多，目前公認(rèn)的學(xué)說主要為“內(nèi)皮損傷反應(yīng)學(xué)說”及“炎癥反應(yīng)學(xué)說”，即不同因素導(dǎo)致動脈內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致炎癥纖維增生沉積斑塊形成，因此內(nèi)皮功能受損是疾病發(fā)生發(fā)展的重要影響因素[9]。

目前已有充分證據(jù)顯示，對于冠心病患者及高危人群降低LDL_C患者可明顯獲益[10]。隨著關(guān)于LDL_C對加速動脈斑塊進(jìn)程的研究證據(jù)不斷增加，有學(xué)者提出了對于LDL_C的控制標(biāo)準(zhǔn)原則應(yīng)遵循“the lower,the better”。但部分證據(jù)指出對于心血管風(fēng)險較低患者，LDL_C的低水平控制并未使患者收益增加[11]。2001年ATPIII發(fā)表的指南共識中指出血脂控制指標(biāo)應(yīng)該有分級管理的概念。根據(jù)不同人群的危險因素進(jìn)行管理，心血管病高危群體的LDL_C控制目標(biāo)應(yīng)低于2.6mmol/L，而極高危或已患病人群LDL_C可降至1.8mmol/L以下。REVERSAL[12]和ASTEROID[13]研究顯示，冠心病患者在使用高強(qiáng)度他汀方案干預(yù)治療18～24個月后，血管內(nèi)超聲(IVUS)檢測顯示斑塊進(jìn)展延緩，甚至出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)?；谀壳皩谛牟』颊唛_展的幾項(xiàng)大型研究美國ACC2014年發(fā)布的血脂控制指南指出，心血管疾病患者推薦使用中或高強(qiáng)度的降脂治療。目前臨床對他汀使用劑量的疑慮主要針對增加劑量后的不良反應(yīng)問題。但臨床工作中必須考慮患者的綜合獲益情況，在不良反應(yīng)及有效性中選取平衡，為不同危險分層的患者制定合理的降脂指標(biāo)。

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者服用藥物治療30天后，TC、LDL_C表達(dá)水平均降低，同時觀察組患者TC、LDL_C表達(dá)水平低于對照組。上述結(jié)果表明雖然兩種降脂方案對患者的TC、LDL_C均有調(diào)節(jié)作用，但強(qiáng)化降脂組對于LDL_C控制水平更佳。隨后本文對比了治療前后兩組患者t_PA及PAI_1表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后t_PA表達(dá)升高，PAI_1表達(dá)降低的幅度更為明顯。t_PA及PAI_1是由內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌的纖溶系統(tǒng)的兩個關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。t_PA通過與血栓中的纖維蛋白特異性結(jié)合溶解血栓，抑制血小板聚集。而PAI_1是t_PA的快速抑制物，二者之間的制約平衡維護(hù)了纖溶系統(tǒng)的平衡。t_PA/PAI_d的比值能夠判斷出纖維蛋白在血管內(nèi)膜沉積情況，幫助臨床醫(yī)生預(yù)測纖維蛋白在血管內(nèi)膜沉積的發(fā)生[14]。藥理學(xué)研究認(rèn)為，他汀中有效成分能夠抑制血管內(nèi)皮甲基戊酸合成，阻斷了細(xì)胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)皮纖溶系統(tǒng)活性作用。在用藥隨訪期間，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重的藥物所致肝損傷及橫紋肌溶解等嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)。本文對比兩組患者服藥期間的主要肝酶變化情況，AST、ALT及CK均存在不同水平的升高，但未到達(dá)藥物性肝損傷程度。上述結(jié)果表明強(qiáng)化降脂方案短期內(nèi)的安全性有一定保證。本文對比了兩組患者治療期間近期心血管不良事件結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.84%，對照組患者為19.67%。這可能與隨訪時間的設(shè)定有一定關(guān)系，更多預(yù)后及患者獲益情況需長時間的隨訪觀察證明。

綜上所述，對于NSTE_ACS患者強(qiáng)化降脂方案對患者LDL_C的控制水平更佳，能夠維持患者纖溶系統(tǒng)的平衡，且安全性有一定保障，對于患者遠(yuǎn)期獲益情況有待通過擴(kuò)大樣本量、增加隨訪觀察時間進(jìn)一步驗(yàn)證。