王艷春 陳后余 楊小濤

兒童結(jié)核病的表現(xiàn)隱匿、復(fù)雜多樣，臨床上常見血液學(xué)異常的表現(xiàn)，如貧血、白細(xì)胞增高或降低，以及全血細(xì)胞減少[1]。然而因感染結(jié)核分枝桿菌導(dǎo)致血小板減少的患者卻十分罕見[2]?，F(xiàn)就昆明市兒童醫(yī)院收治的以血小板減少性紫癜就診的2例兒童結(jié)核病的臨床資料報(bào)告如下，以幫助臨床醫(yī)師提高對(duì)結(jié)核病導(dǎo)致血小板減少性紫癜的認(rèn)識(shí)，減少誤診誤治。

臨床資料

例1患兒，男，6歲8個(gè)月，哈尼族。因“皮膚瘀點(diǎn)瘀斑、鼻衄4 d”于2015年4月6日收住我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)。入院前4 d家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒雙下肢出血點(diǎn)，軀干有瘀斑，伴有多次鼻衄，同時(shí)出現(xiàn)低熱，峰值37.6 ℃。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診行胸部CT檢查，提示左下肺肺內(nèi)多個(gè)結(jié)節(jié)病灶，左側(cè)胸腔積液、縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大；血常規(guī)檢查示血小板10×109/L，余無異常，采用異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療；同時(shí)加用丙種球蛋白12.5 g/d靜脈點(diǎn)滴；治療3 d后，患兒皮膚瘀斑增多，血小板復(fù)查降至3×109/L，立即轉(zhuǎn)至我院?；純喊l(fā)病前無服藥史及接種疫苗史，既往體健，否認(rèn)有血小板減少病史?；純鹤娓?個(gè)月前診斷為肺結(jié)核。患兒入院檢查：體溫37.7 ℃，心率141次/min，呼吸頻率30次/min，血壓100/53 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質(zhì)量32 kg?；純阂话闱闆r差，貧血貌，全身皮膚散在針尖大小的出血點(diǎn)及大小不一的瘀斑，雙上臂未見卡痕，左側(cè)鼻腔見有紗條填塞，右側(cè)鼻腔見血痂；雙肺呼吸音粗，無啰音。心臟、腹部檢查無異常發(fā)現(xiàn)。血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 10.83×109/L，淋巴細(xì)胞比率(L)0.30，中性粒細(xì)胞比率(N)0.61，血紅蛋白(Hb)74 g/L，血小板計(jì)數(shù)(PLT)3×109/L。其他實(shí)驗(yàn)室檢查：C反應(yīng)蛋白(CRP)5.82 mg/L；紅細(xì)胞沉降率(ESR)90 mm/h。痰培養(yǎng)：陰性。痰(PCR法)TB-DNA檢測(cè)：0拷貝。痰涂片：未檢出抗酸桿菌。抗核抗體譜：陰性。T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：CD19+36.49%(增高)，CD16+CD56+4.37%(降低)。體液免疫檢測(cè)：IgG 16.99 g/L(增高)，余正常。非典型病原、EB病毒、巨細(xì)胞病毒(CMV)(DNA)檢測(cè)均陰性，人類免疫缺陷病毒(HIV)檢測(cè)陰性。結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD試驗(yàn))：硬結(jié)平均直徑13.5 mm(++)；γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)：陽性。骨髓涂片檢查：三系增生活躍，巨核系成熟不良。纖維支氣管鏡檢查提示：支氣管內(nèi)膜炎，未見干酪樣壞死或肉芽腫病變。

入院后依據(jù)患兒未接種卡介苗、有結(jié)核接觸史、PPD試驗(yàn)及γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性、外院胸部CT檢查結(jié)果等，本院診斷患兒為肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎。給予異煙肼注射液(0.3 g/d，1次/d，靜脈點(diǎn)滴)、利福平膠囊(0.45 g/次，口服，1次/d，清晨空腹頓服)、乙胺丁醇片(0.25 g/次，口服，2次/d)三聯(lián)抗結(jié)核藥物進(jìn)行化療。依據(jù)患兒急性起病，血小板明顯降低，肝脾不大、EB病毒、CMV(DNA)陰性，HIV陰性，骨髓涂片僅有巨核系成熟不良，既往無血小板減少病史，此次患病前無用藥史。入院后采用糖皮質(zhì)激素(地塞米松10 mg/次 1次/d，靜脈點(diǎn)滴2 d；甲基潑尼松龍0.5 g/d，1次/d，靜脈點(diǎn)滴3 d)、丙種球蛋白(12.5 g/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴2 d)。入院第3天，血小板上升至52×109/L；入院第5天，血小板計(jì)數(shù)112×109/L，恢復(fù)正常。故同時(shí)診斷為繼發(fā)性血小板減少性紫癜。

患兒住院治療15 d后帶藥出院。出院后繼續(xù)服用異煙肼、利福平、乙胺丁醇(劑量與住院時(shí)相同)，潑尼松服用1個(gè)月后漸減量，8周時(shí)停用。出院1個(gè)月后來我院進(jìn)行胸部CT復(fù)查(圖1，2)，顯示肺部結(jié)節(jié)病灶較前吸收，胸腔積液全部吸收。血小板296×109/L。出院診斷：肺結(jié)核，結(jié)核性胸膜炎，繼發(fā)性血小板減少性紫癜。

例2患兒，女，11歲5月，藏族。因“腹痛15 d，鼻衄伴皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑2 d”于2017年1月8日收住我院血液科?；純?5 d前無明顯誘因出現(xiàn)腹痛，無嘔吐、腹瀉，無發(fā)熱。到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為胃炎，給予輸液治療3 d，無好轉(zhuǎn)。入我院前2 d患兒出現(xiàn)鼻衄，量多，按壓后難止血，同時(shí)全身皮膚出現(xiàn)瘀點(diǎn)、瘀斑，急轉(zhuǎn)我院急診。血常規(guī)檢查：血小板為1×109/L，急診給予丙種球蛋白、地塞米松靜脈點(diǎn)滴后行血小板復(fù)查，報(bào)告為5×109/L，遂收住血液科。

圖1，2 例1患兒胸部CT檢查(2015-05-21)。顯示左肺下葉少量炎變，左肺下葉多發(fā)結(jié)節(jié)灶，左側(cè)肺門淋巴結(jié)腫大，左側(cè)胸膜局部增厚圖3，4 例2，患兒胸部CT檢查(2017-02-01)：顯示雙肺炎變，右側(cè)胸腔少量積液，雙側(cè)胸膜局部增厚 圖5 患兒治療1個(gè)月后CT復(fù)查：顯示胸腔積液吸收，胸膜增厚好轉(zhuǎn)，右上肺見滲出 圖6 患兒出院1.5年后隨訪，胸部CT(2018-07-25)掃描顯示雙肺紋理清晰，未見滲出病變

患兒近15 d來體質(zhì)量下降2 kg，既往體健，否認(rèn)有血小板減少病史。入院檢查：體溫36.4 ℃，心率94次/min，呼吸頻率23次/min，血壓90/54 mm Hg，體質(zhì)量26 kg。患兒一般情況差，神清，貧血貌；全身皮膚散在針尖大小的出血點(diǎn)及大小不一的瘀斑，雙上臂未見卡痕，左側(cè)鼻腔見有紗條填塞，頸抵抗(-)；雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心律齊，心音有力。腹軟，肝脾不大。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清鐵蛋白 216 μg/L；肺炎支原體抗體陽性；EB病毒、CMV(DNA)檢測(cè)：均陰性；HIV檢測(cè)陰性。抗核抗體譜：陰性。T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：CD19+34.74%(增高)。體液免疫檢測(cè)：IgG 21.3 g/L(增高)，余正常。骨髓涂片檢查：三系增生活躍，巨核系成熟不良。

入院后依據(jù)患兒急性起病，血小板減少，肝脾不大，骨髓涂片未見異常細(xì)胞，靜脈血EB病毒、CMV、HIV檢測(cè)均陰性，抗核抗體譜陰性，既往無血小板減少病史，此次發(fā)病前無特殊用藥史，故診斷為免疫性血小板減少性紫癜。給予患兒頭孢哌酮-舒巴坦注射液(1 g/次，2次/d，靜脈點(diǎn)滴)，單采血小板(1 U/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共2 d)，同時(shí)給予血漿(200 ml/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共2 d)，懸浮紅細(xì)胞(1 U/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共2 d)，靜脈丙種球蛋白(12.5 g/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共3 d)，以及甲基潑尼松龍注射液(0.5 g/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共2 d)、地塞米松注射液(10 mg/次，1次/d，靜脈點(diǎn)滴3 d)。入院第6天復(fù)查血小板仍低，為4×109/L，故加用利妥昔單抗(375 mg/m2體表面積，1次/d，靜脈點(diǎn)滴，共用1次)治療。入院第8天血小板上升至74×109/L，入院第10天血小板上升至106×109/L，恢復(fù)正常。即改為潑尼松片(10 mg/次，2次/d，口服)，患兒鼻衄停止，皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑漸消退，動(dòng)態(tài)復(fù)查血常規(guī)均正常，住院治療21 d后出院，出院后繼續(xù)予潑尼松片(15 mg/次，1次/d，口服；3 d后減為10 mg/次，口服，1次/d，共計(jì)3 d)口服。

出院第5天，患兒出現(xiàn)高熱(峰值39.0 ℃)、腹痛、頭痛，再次到我院急診就診，急診擬診：感染性發(fā)熱？給予“頭孢唑肟”靜脈點(diǎn)滴3 d后，患兒病情無好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)至我院感染科收住入院。入院檢查：體溫36.7 ℃，心率120次/min，呼吸頻率25次/min，體質(zhì)量26 kg?；純阂话闱闆r差，神清，消瘦，全身皮膚未見瘀點(diǎn)瘀斑，頸抵抗(-)；雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心律齊，心音有力。腹部觸診為揉面感，肝脾不大，全腹無固定壓痛，腸鳴音存在。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。血常規(guī)檢查：WBC 8.41×109/L，L 0.12，N 0.77，Hb 131 g/L，PLT 441×109/L。CRP 40.2 mg/L。腦脊液常規(guī)、生化檢查均正常。T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)：CD19+0.21%(明顯降低)。胸部CT檢查：顯示雙肺炎變，右側(cè)胸腔少量積液，雙側(cè)胸膜局部增厚(圖3，4)。腹部B型超聲檢查：腹腔部分系膜回聲增強(qiáng)、增厚，腹腔少量積液；痰TB-DNA檢測(cè)：0拷貝；痰涂片：未檢出抗酸桿菌。PPD試驗(yàn)：硬結(jié)平均直徑13.5 mm(++)； IGRA檢測(cè)結(jié)果陽性?；純憾稳朐汉螅o予異煙肼注射液(0.3 g/d，1次/d，靜脈點(diǎn)滴)、利福平膠囊(0.30 g/次，口服，1次/d，清晨空腹頓服)、乙胺丁醇片(0.25 g/次，口服，2次/d)三聯(lián)抗結(jié)核藥物進(jìn)行化療。潑尼松片(10 mg/次，2次/d，口服)抗炎治療。患兒入院2 d后體溫正常，7 d后精神、飲食好轉(zhuǎn)，腹痛緩解，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功正常。住院10 d 后出院，出院診斷：肺結(jié)核，結(jié)核性胸膜炎，結(jié)核性腹膜炎。出院后1個(gè)月復(fù)查，患兒體重增長(zhǎng)2 kg，腹痛緩解；胸部CT復(fù)查示胸腔積液吸收，胸膜增厚好轉(zhuǎn)，右上肺見滲出(考慮與肺部結(jié)核感染有關(guān)，見圖5)血常規(guī)檢查顯示PLT達(dá)369×109/L，遂減停潑尼松(每5天減5 mg，15 d后停用潑尼松片)?；純簞?dòng)態(tài)隨訪1.5年，CT復(fù)查患兒雙肺紋理清晰，未見滲出(圖6)；腹部B超檢查正常，血常規(guī)檢查正常，體質(zhì)量增長(zhǎng)9 kg。

討 論

兒童結(jié)核病與成人不同，常無典型的結(jié)核病的癥狀，極少數(shù)患兒可以血小板減少就診，極易誤診為血液病。筆者報(bào)道的2例患兒均是以血小板重度減少而就診，例1出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑伴有低熱，結(jié)合胸部CT檢查提示肺部有結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大，就診次日診斷肺結(jié)核，給予四聯(lián)抗結(jié)核藥物治療，同時(shí)給予靜脈注射丙種球蛋白后血小板仍進(jìn)行性下降，后給予糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合抗結(jié)核藥物治療5 d，血小板升至正常。例2以腹痛、鼻衄、全身皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑就診，血小板降至1×109/L，故收住血液科；入院后給予靜脈丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并反復(fù)輸注單采血小板后，患兒血小板仍不回升，至此臨床醫(yī)師考慮患兒為難治性血小板減少癥，加用利妥昔單抗靜脈點(diǎn)滴1次，患兒血小板升至正常，繼續(xù)采用潑尼松口服；然而僅出院5 d，患兒出現(xiàn)高熱、腹痛、頭痛而再次入院。入院檢查發(fā)現(xiàn)腹部有揉面樣感，胸部CT、腹部B超檢查均顯示異常，PPD試驗(yàn)及γ干擾素釋放試驗(yàn)陽性，明確為結(jié)核感染。目前，關(guān)于結(jié)核病引起血小板減少性紫癜的病理機(jī)制尚不明確。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)核病導(dǎo)致血小板減少性紫癜的機(jī)制中以免疫性多見[3]，結(jié)核病患者中可檢測(cè)出血小板特異性抗體及血小板膜結(jié)合 IgG[4,5-7]。目前，認(rèn)為抗血小板抗體的產(chǎn)生是由于暴露于結(jié)核分枝桿菌的淋巴細(xì)胞發(fā)生克隆性增殖所致。本組2例患兒T淋巴細(xì)胞亞群的CD19+比例明顯增高，提示B細(xì)胞增殖、IgG增高(但I(xiàn)gG增高還需考慮外院使用過靜脈丙種球蛋白)。在治療中，例1 抗結(jié)核藥物聯(lián)合靜脈丙種球蛋白治療時(shí)血小板仍進(jìn)行性降低，加用糖皮質(zhì)激素沖擊后血小板迅速升至正常。例2起病后一直采用經(jīng)典的特發(fā)性血小板減少性紫癜的治療，盡管多次輸注血小板、靜脈丙種球蛋白聯(lián)合糖皮質(zhì)激素沖擊治療，血小板仍極低至加用利妥昔單抗治療后血小板恢復(fù)正常。鑒于利妥昔單抗主要是通過結(jié)合補(bǔ)體成分Cq，以及各種效應(yīng)細(xì)胞(巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等)的Fc受體而介導(dǎo)補(bǔ)體和抗體依賴的細(xì)胞毒途徑，或者直接誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡等多種機(jī)制殺滅B細(xì)胞，從而達(dá)到減少抗體產(chǎn)生和血小板破壞的目的[8-9]。例2經(jīng)上述藥物治療且未予抗結(jié)核藥物治療的前提下， T淋巴細(xì)胞亞群復(fù)查CD19+僅為0.21%，血小板升高至正常，故支持結(jié)核導(dǎo)致血小板減少性紫癜的機(jī)制，即免疫因素是結(jié)核導(dǎo)致血小板減少的一個(gè)重要原因。然而，此類患者是否均能檢測(cè)到抗血小板抗體還有爭(zhēng)議；但也有研究認(rèn)為可能和結(jié)核分枝桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素破壞血小板有關(guān)[10]。還有作者報(bào)道了結(jié)核病浸潤(rùn)骨髓形成結(jié)核性肉芽腫從而導(dǎo)致血小板減少的患者[11]。本組2例患兒骨髓涂片提示三系增生活躍，不支持骨髓病變導(dǎo)致的血小板減少。陳東鋒等[12]發(fā)現(xiàn)，血小板處于氧化應(yīng)激和過氧化損傷狀態(tài)，可能是肺結(jié)核并發(fā)血小板減少的原因。綜上所述，結(jié)核引起血小板減少性紫癜的機(jī)制可能是多因素的，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究闡明。

本組2例患兒治療效果好，其中例2隨訪1.5年，停用糖皮質(zhì)激素、抗結(jié)核藥物治療后，血小板均正常。因此，結(jié)核引起的血小板減少性紫癜是可以治愈的。值得注意的是：血小板減少作為兒童結(jié)核病的罕見表現(xiàn)應(yīng)引起臨床醫(yī)生的足夠重視，尤其是兒科醫(yī)師中血液科的?？漆t(yī)師，遇到以血小板減少性紫癜就診的患兒時(shí)需警惕有結(jié)核感染的可能，應(yīng)該詳細(xì)詢問有無活動(dòng)性結(jié)核病患者接觸史，同時(shí)查看卡痕、及時(shí)完善結(jié)核病的相關(guān)檢查，如PPD試驗(yàn)、γ干擾素釋放試驗(yàn)、胸部CT檢查等，以盡早明確診斷，及時(shí)采取雙管齊下的治療方案，使患兒早日康復(fù)。