黃 娟 胡 維 林湘東

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖南 長(zhǎng)沙 410007)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將糖尿病定義為消渴病〔1〕?；?型糖尿病(T2DM)的人數(shù)超過(guò)糖尿病總?cè)藬?shù)的90%〔2〕。引發(fā)T2DM的首要因素為胰島素抵抗(IR)〔3〕。鹽酸小檗堿(黃連素)可以拮抗T2DM IR現(xiàn)象，其發(fā)揮功效的機(jī)制還沒(méi)有完全明確。IR現(xiàn)象與腫瘤壞死因子(TNF)-α、血管生成素樣蛋白(ANGPTL)3及游離脂肪酸(FFA)表達(dá)量有密切關(guān)聯(lián)〔4～6〕。本研究旨在分析黃連素對(duì)IR的改善能力及揭示其發(fā)揮功效的機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2013年3月至2016年3月湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科治療的130例T2DM患者，研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核。常規(guī)胰島素治療的同時(shí)加用黃連素為觀察組，其中男31例，女34例，年齡58～83歲，平均(66.09±8.67)歲，患病時(shí)長(zhǎng)2～14年，平均(7.57±6.64)年。同期只給予胰島素治療為對(duì)照組，其中男32例，女33例，年齡57～84歲，平均(67.16±8.54)歲，患病時(shí)長(zhǎng)2 ～14年，平均(8.38±7.01)年。兩組一般資料差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2型糖尿病診斷規(guī)范〔7〕。②空腹血糖≥7.0 mmol/L。③隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。④服用75 g葡萄糖，2 h后血糖≥11.1 mmol/L。⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他內(nèi)分泌疾病。②心、肝、腎、腦等器質(zhì)性疾病。③進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的糖尿病治療。④精神性疾病。

1.3治療方法 對(duì)照組每日按醫(yī)囑要求施予胰島素，連續(xù)醫(yī)治1個(gè)月。觀察組給予常規(guī)胰島素治療的同時(shí)，同時(shí)服用黃連素片(生產(chǎn)廠家：杭州賽諾菲民生健康藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H33021708)，每天3次，每次6 g，連續(xù)醫(yī)治1個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo) 密切監(jiān)測(cè)兩組治療前后血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、與IR相關(guān)內(nèi)源性指標(biāo)及胰島素敏感系數(shù)(ISI)和抵抗系數(shù)(IRI)。采用的生化檢驗(yàn)全部依據(jù)《醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床實(shí)驗(yàn)室管理辦法》施行，測(cè)定前需要確定檢測(cè)系統(tǒng)及相關(guān)儀器、試劑是否符合規(guī)定。檢測(cè)員檢測(cè)前要對(duì)儀器、試劑等進(jìn)行檢查，還要對(duì)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)了如指掌。檢測(cè)樣本的獲取方法如下：均在清晨空腹靜脈采血1.8 ml。將采集的血液樣本于室溫條件下放置0.5 h后將樣本放入離心機(jī)進(jìn)行離心。最后分離出的血清備測(cè)?？崭挂葝u素的測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(上海信裕生物工程有限公司試劑盒)監(jiān)測(cè)。空腹血糖、代表血脂的4個(gè)指標(biāo)的濃度采用全自動(dòng)生化分析儀(儀器型號(hào)：LX20，儀器與試劑均購(gòu)自美國(guó)貝克曼公司)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。TNF-α及ANGPTL3采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，F(xiàn)FA采用比色法進(jìn)行檢測(cè)，自動(dòng)比色儀購(gòu)自英國(guó)SHEEN公司。計(jì)算ISI及IRI〔3〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS19.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組空腹血糖與空腹胰島素比較 治療1個(gè)月后，觀察組空腹血糖、空腹胰島素顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2兩組治療前后TG、TC、HDL、LDL比較 治療1個(gè)月后，觀察組血脂4個(gè)指標(biāo)與治療前差異顯著(P<0.05)，對(duì)照組無(wú)明顯差異(P>0.05)，且觀察組TG、TC、HDL、LDL顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3兩組治療前后ISI與IRI比較 治療1個(gè)月后，觀察組ISI與IRI明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4兩組治療前后TNF-α、ANGPTL3與FFA比較 治療1個(gè)月后，觀察組TNF-α、FFA及ANGPTL3顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.5兩組治療后不良反應(yīng) 兩組均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表1 兩組治療前后空腹血糖與空腹胰島素比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后TG、TC、HDL、LDL比較

表3 兩組治療前后ISI、IRI、TNF-α、ANGPTL3與FFA比較

3 討 論

T2DM患者分布各個(gè)年齡層，其中以中老年居多。T2DM發(fā)病的直接原因?yàn)镮R及胰島素生成障礙，其中IR在大多數(shù)患者中占很大比例〔8,9〕。IR可以引發(fā)糖尿病、脂代謝失調(diào)性疾病及一些心血管疾病，因此可以將IR定義為嚴(yán)重的病理生理失調(diào)過(guò)程。目前IR發(fā)生機(jī)制尚未完全弄清，有文獻(xiàn)指出IR與TNF-α、FFA和ANGPTL3等表達(dá)有關(guān)聯(lián)〔10,11〕。

TNF-α為人體內(nèi)常見(jiàn)的炎癥因子，在凝血、脂質(zhì)的代謝、IR等方面發(fā)揮重要功能。TNF-α能夠誘導(dǎo)體內(nèi)一氧化氮的合成與釋放，從而加速胰島β細(xì)胞的凋亡，最終促使胰島β細(xì)胞選擇性損壞，引發(fā)IR〔12,13〕。脂代謝紊亂伴隨T2DM發(fā)生和發(fā)展。血清中的FFA水平可以直接反映體內(nèi)脂質(zhì)代謝、糖代謝及內(nèi)分泌狀況，F(xiàn)FA濃度也會(huì)因?yàn)榘l(fā)生某些疾病如糖尿病等升高。血漿中FFA水平增加或者體細(xì)胞內(nèi)脂肪水平過(guò)多，均可引起IR及胰島β細(xì)胞功能失調(diào)，最后發(fā)展T2DM〔14,15〕。ANGPTL3為血管內(nèi)皮因子的一種，在體內(nèi)參與糖與脂的代謝反應(yīng)，可以促進(jìn)IR發(fā)生〔16〕。ANGPTL3同時(shí)也可以促進(jìn)體內(nèi)FFA合成與釋放。TNF-α、FFA和ANGPTL3可以作為T2DM治療的靶點(diǎn)〔17〕。

黃連素在治療消渴病方面有很大的優(yōu)勢(shì)，降低血糖效果顯著，同進(jìn)不會(huì)導(dǎo)致低血糖現(xiàn)象。在治療糖尿病的同進(jìn)還能治療相關(guān)的一些并發(fā)癥。副作用小，價(jià)格便宜，社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益高〔18〕。黃連素拮抗IR機(jī)制還未闡明。本文研究結(jié)果提示胰島素聯(lián)合黃連素降血糖作用明顯，并且在降血糖的同時(shí)對(duì)體內(nèi)的脂代謝也有調(diào)節(jié)作用。ISI與IRI為IR的直接反映指標(biāo)，而黃連素可以升高ISI降低IRI，表示其有抗IR作用。TNF-α、FFA及ANGPTL3均可以通過(guò)調(diào)控血糖與血脂的代謝情況，進(jìn)而發(fā)揮抗IR作用。本文結(jié)果表明黃連素可以作用于TNF-α、FFA及ANGPTL3靶點(diǎn)，發(fā)揮拮抗IR的作用。