張志強 張 莉

(石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院康復心理科，新疆 石河子 832000)

腦卒中后抑郁多發(fā)生在腦卒中后的2個月～1年，患者以冷漠、喪失興趣、睡眠障礙、情緒低落為主要表現(xiàn)，不僅影響腦卒中的康復，還對患者生活質(zhì)量和神經(jīng)功能有較多的負性影響。研究認為還可以增加再次腦卒中的風險〔1〕。腦卒中后抑郁病變的形成過程較為隱匿，不易察覺，有些患者存在語言障礙，危險性明顯增加〔2〕。血清中相關因子可能在腦卒中患者中表達改變〔3〕。白細胞介素(IL)-17和IL-18是與炎性反應相關的細胞因子，也與腦卒中后抑郁的形成相關〔4，5〕，二者高表達可以促進皮質(zhì)醇(COR)的生成增多，引起抑郁程度的加重〔6〕。本研究分析腦卒中后抑郁患者血清中COR、IL-17及IL-18的表達特征，探討其臨床意義及相關性。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2017年6月石河子大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院確診并治療的腦卒中后抑郁的患者為觀察組，共78例，其中男40例，女38例，年齡47～79歲，平均59.7歲?；颊呔鶓脻h密爾頓抑郁量表(HAMD)進行評分，分數(shù)為9～40分。排除標準：①神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤或神經(jīng)系統(tǒng)手術史；②嚴重內(nèi)科疾?。虎劢?個月家庭有重大變故。腦卒中后抑郁的初始發(fā)病時間為2.0～10.0個月，平均5.1個月。腦卒中后無抑郁(HAMD評分<8分)的患者35例為對照組，其中男19例，女16例，年齡47～74歲，平均58.3歲。選擇同期經(jīng)體檢證實無明顯器質(zhì)性疾病和精神疾病的成人血清標本35例為正常對照組，其中男18例，女17例，年齡42～64歲，平均53.1歲。3組常規(guī)資料無明顯差異。

1.2COR、IL-17及IL-18表達的檢測 觀察組于確診后次日清晨抽取空腹靜脈血3 ml，對照組于病變的康復期抽取空腹靜脈血3 ml。正常對照組常規(guī)抽取清晨空腹靜脈血3 ml。樣本均經(jīng)2 000 r/min離心10 min后將血清分離出，放在-20℃的冰箱中待檢。血清樣本均在1個月內(nèi)集中檢測。應用放射免疫法檢測COR的表達，應用酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)檢測IL-17及IL-18的表達。操作均由同一技師進行，做好質(zhì)控工作。

1.3統(tǒng)計學方法 采用SAS6.12統(tǒng)計軟件進行χ2、t檢驗、方差分析(SNK法)，線性相關分析。

2 結(jié) 果

2.13組COR、IL-17及IL-18表達的比較 觀察組COR、IL-17、IL-18表達明顯高于對照組和正常對照組(P<0.05)。見表1。

表1 3組COR、IL-17及IL-18表達的比較

2.2COR、IL-17及IL-18的表達在觀察組不同臨床特征中的比較 觀察組中COR、IL-17及IL-18的表達與腦卒中后抑郁發(fā)病時間、抑郁程度、腦卒中病變嚴重程度均密切相關。見表2。

2.3觀察組中COR、IL-17及IL-18相關性 IL-17和IL-18的表達呈正相關(r=0.47，P=0.049 0)。其他指標間未見明顯相關性(P>0.05)。

表2 COR、IL-17及IL-18表達在觀察組不同臨床特征中的比較

3 討 論

腦卒中對機體是強烈的應激事件，能引起腦組織的缺血性損傷，還會在應激后引發(fā)情緒及心理的變化，抑郁是腦卒中最常見的并發(fā)癥〔7〕。其發(fā)生時患者常出現(xiàn)生活無法自理、社會功能障礙等。臨床上表現(xiàn)為睡眠障礙、情緒低落、不思飲食等，對患者生活質(zhì)量形成明顯的影響，同時可以干擾神經(jīng)細胞修復〔8〕。目前其發(fā)生有反應性機制和原發(fā)性內(nèi)源機制〔9〕。在病變形成及進展時機體中相關細胞因子出現(xiàn)明顯改變。雖然腦卒中后抑郁的病因和機制沒有得到公認，但是抑郁發(fā)生時的炎性因子假說得到了更多學者的認同，主要與神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間存在著密切的關聯(lián)，認為二者間有相互作用，也有相互調(diào)節(jié)作用，而細胞因子對神經(jīng)系統(tǒng)多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成、轉(zhuǎn)運和代謝均起到重要的作用〔10，11〕。IL-17在機體中是由Th17細胞產(chǎn)生的因子，能與上皮細胞和成纖維細胞結(jié)合，促進炎性病變的反應〔12〕。研究顯示IL-17可以誘導腫瘤壞死因子(TNF)、單核細胞趨化因子(MCP)等相關因子的產(chǎn)生，并對趨化因子的形成有一定影響〔13〕。IL-18在結(jié)構(gòu)上與IL-1具有同源性，常由半胱氨酸蛋白酶-1催化成熟，同時具有連接先天宿主和后天宿主反應的重要作用〔14〕。研究認為IL-18可能在多種臨床疾病的病因、機制及病情變化中起重要作用〔15〕。IL-18可以激活其他多種炎性因子，如TNF-α和血小板活性因子等，也有研究認為IL-18可以促進COR合成，參與應激過程〔16〕。COR濃度在一定程度上可以反映應激狀態(tài)下的相關激素水平，抑郁發(fā)生時患者血清中COR表達水平升高，引起促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放〔17〕，但是過高的COR也可能抑制促腎上腺皮質(zhì)激素的水平，同時也能影響腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，這些均與腦卒中及腦卒中后抑郁的形成有關〔18〕。

本研究提示COR、IL-17及IL-18三者高表達對腦卒中后抑郁形成有重要促進作用。腦卒中后抑郁形成提示著神經(jīng)細胞仍有損傷，這不僅與神經(jīng)細胞的營養(yǎng)狀態(tài)有關，也涉及下丘腦-垂體-腎上腺素軸等多種信號途徑的改變?；颊咴贗L-18升高后，也表現(xiàn)出對神經(jīng)細胞損傷修復的減弱及功能傳遞的障礙，這些均與炎性作用有直接關聯(lián)。當IL-18進入神經(jīng)系統(tǒng)后，一方面表現(xiàn)出對維持神經(jīng)細胞內(nèi)環(huán)境有一定的保護作用，另一方面如果反應過度，還能損傷正常細胞的成熟，這種作用需要轉(zhuǎn)化酶和炎性小體的參與，而炎性小體的成熟和活性具有關鍵性的作用〔19〕。但是炎性小體可以被活性氧等多種因素激活而使功能下降，同時炎性小體也與ILs家族的影響有關，因此IL-18可能更容易通過炎性小體發(fā)揮對神經(jīng)細胞的損傷作用。研究認為IL-18可以在一定程度上改變糖皮質(zhì)激素及其受體的含量和水平，引起神經(jīng)元功能和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，共同促進抑郁癥的形成〔20〕。抑郁的形成與應激可能存在某種關聯(lián)，因此COR作為應激的因子，在患者血清中表達升高，同時COR的水平在一定程度上可以反映應激狀態(tài)。抑郁發(fā)生時，尤其是抑郁的程度加重時COR水平明顯升高，分泌促腎上腺皮質(zhì)激素明顯增加。本文結(jié)果提示COR、IL-17、IL-18三者可能是病變嚴重程度的重要客觀指標，對病變進展有一定促進作用，三者也可能是預示腦卒中后抑郁形成的客觀指標。本文提示IL-17和IL-18具有正向協(xié)同作用，二者作用過程中IL-18可能是上游蛋白，對包括IL-17在內(nèi)的多種炎性及免疫相關因子進行有效調(diào)控。IL-17大量生成后通過以下幾個途徑損傷神經(jīng)元：①阻止神經(jīng)元干細胞向神經(jīng)元方向分化；②減弱神經(jīng)細胞的增殖；③減少前體的神經(jīng)元細胞成熟。這些作用均使神經(jīng)細胞喪失保護功能，同時也減弱神經(jīng)細胞的可塑性〔21〕，但是其具體機制有待更多基礎實驗證實。