黃曉倩 李文惠 李長清 王宗奎 劉彬 王婭

中圖分類號 R969.3 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）19-2688-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.22

摘 要 目的：采用文獻計量學方法對國內2001-2017年人血白蛋白的臨床應用狀況進行分析，總結我國人血白蛋白的臨床合理應用水平，為規(guī)范其使用提供依據(jù)。方法：計算機檢索中國知網、維普網、萬方數(shù)據(jù)于2001年1月-2017年12月發(fā)表的國內人血白蛋白臨床合理應用水平分析相關文獻，對納入文獻的類型、基本情況（文獻發(fā)表時間、發(fā)表區(qū)域分布、期刊雜志分布）、具體內容（共詞、醫(yī)院等級、使用科室及適應證、評價依據(jù)及結果、干預手段）等進行分析，總結規(guī)律并提出建議。結果：共檢索出文獻581篇，其中有效文獻98篇，包括83篇回顧性調查和15篇干預類文獻。文獻發(fā)表數(shù)量在2005年之后總體呈現(xiàn)上升趨勢，2016年最多（16篇）；文獻發(fā)表區(qū)域主要集中在江蘇、浙江、北京、福建等地區(qū)，98篇文獻分布于50種期刊，其中刊文量前三的期刊為《中國藥房》（7 篇）、《藥物流行病學雜志》和《中國醫(yī)院用藥評價與分析》（各5篇）。共詞分析結果主要有“人血白蛋白”“臨床應用”“合理用藥”“分析”“調查”“回顧性調查”“臨床藥師”“循證醫(yī)學”等。病例總數(shù)為68 197 例，使用量較多的是三級醫(yī)院（73家），居前四位的科室分別是重癥加強護理病房（ICU）、心胸外科、普外科和消化內科；適應證中低蛋白癥（17.2%）、營養(yǎng)支持（13.7%）仍占較大比例，但有6.4%屬于無指征用藥；藥品說明書適應證符合率在50%以上的文獻僅占27.3%，而美國醫(yī)院聯(lián)合會（UHC）指南用藥符合率在50%以上的文獻僅占8.9%。在15篇干預類文獻中，干預手段包括臨床藥師參與、建立評估體系或模型、制訂管理審批制度、進行處方點評等。結論：人血白蛋白臨床應用的相關研究處于逐年遞增的趨勢，國內對其愈發(fā)重視，然各地區(qū)研究水平分布不均衡。我國人血白蛋白臨床應用尚缺乏統(tǒng)一標準，合理用藥水平有待提升，建議盡快制訂國家指南，增加干預措施和力度，規(guī)范人血白蛋白的合理使用，避免造成資源浪費。

關鍵詞 人血白蛋白；臨床應用；文獻計量學；回顧性調查；干預；指南

ABSTRACT OBJECTIVE： To analyze the clinical application of human serum albumin in China from 2001 to 2017 by using bibliometric method， so as to summarize the level of clinical rational use of human serum albumin in China， and provide evidence to regulate use of it. METHODS： Retrieved from CNKI， VIP， Wanfang database， related literatures about clinical rational use of human serum albumin in China were collected during Jan. 2001-Dec. 2017. Type， general information （publication time， publication area distribution， journal distribution） and specific content （co-word analysis， hospital level， department， indication， evaluation evidence and results， intervention measures） of included literatures were analyzed. The regularity was summarized to put forward the suggestions. RESULTS： All of 581 literatures were included， involving 98 valid literatures， among which there were 83 retrospective investigations and 15 intervention literatures. The number of literature was in increasing tendency after 2015， the most in 2016 （16 literatures）. The publications area were mainly concentrated in Jiangsu， Zhejiang， Beijing and Fujian. Totally 98 literatures were published by 50 kinds of journals. Top 3 journals in the list of publication number were China Pharmacy （7 literatures）， Chinese Journal of Pharmacoepidemiology （5 literatures） and Evaluation and Analysis of Drug-Use in Hospitals of China （5 literatures）. Results of co-word analysis included “human serum albumin” “clinical application” “rational drug use” “analysis” “investigation” “retrospective investigation” “clinical pharmacist” “evidence-based medicine” etc. The total number of cases was 68 197 cases. The albumin was mostly common used in third grade hospitals （73 hospitals）； top 4 departments were ICU， cardiothoracic surgery department， general surgery department， and digestive disease department. Among indication， hypoalbuminemia （17.2%） and nutritional support（13.7%） still took up a significant proportion， but 6.4% belonged to no indication. In only 27.3% literatures， compliance rate of indications in drug package inserts was higher than 50%， while the rate was only 8.9% with the UHC guidelines. Among 15 intervention literatures， intervention methods included the participation of clinical pharmacists， establishment of evaluation system or model， formulation of management approval system， prescription review， etc. CONCLUSIONS： Clinical application of human albumin related research has increased year by year， and more and more attention has been paid to it. But the level of research is uneven in different regions. There is no uniform standard for the application of human serum albumin in China. To improve rational drug use level， develop national guidelines should be developed as soon as possible， intervenient measures should be adopted and strengthened so as to standardize rational use of human serum albuminand avoid waste of resources.

KEYWORDS Human serum albumin； Clinical application； Bibliometrics； Retrospective investigation； Intervention； Guideline

人血白蛋白（Human serum albumin，HSA）有維持血漿膠體滲透壓、運輸代謝物等功能，系由健康人血漿經提取制成的制劑，在臨床廣泛應用已超過70年[1]。由于其原料來源的局限性和寶貴性，導致我國供應量有限，每年進口比例超過50%，且有逐年遞增的趨勢[2]。我國目前尚未制訂人血白蛋白臨床使用標準，而人血白蛋白的不合理使用現(xiàn)象多年來一直存在，如何規(guī)范人血白蛋白的合理使用，避免造成寶貴資源的浪費是目前亟待解決的問題。文獻計量學作為情報學領域中的重要分支，在網絡數(shù)據(jù)資源日益豐富的今天已大量應用于各個學科領域[3]。筆者利用文獻計量學方法，對我國近年人血白蛋白的臨床應用狀況進行總結分析，對合理應用水平進行全面評價，為未來相關標準和規(guī)范的制定提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準

納入同時符合下列條件的文獻：（1）使用藥物為人血白蛋白；（2）以臨床應用評價為主要目的中文文獻；（3）回顧性調查研究或干預類文章。

1.2 排除標準

排除符合以下任一條件的文獻：（1）無法獲取全文的文獻；（2）經翻譯的國外文獻或摘要；（3）重復檢出或重復發(fā)表的文獻；（4）非臨床研究；（5）臨床療效觀察的對照研究；（6）綜述類文獻；（7）會議文獻；（8）畢業(yè)論文。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、維普網、萬方數(shù)據(jù)于2001年1月-2017年12月發(fā)表的國內人血白蛋白臨床應用水平分析相關文獻。為查全文獻，放大檢索范圍，設定檢索式為關鍵詞（“人血白蛋白”and“應用”or“使用”），在所有檢索的文獻中閱讀摘要和全文，確定納入文獻。

1.4 統(tǒng)計分析方法

研究利用檢索數(shù)據(jù)，使用Excel 2013軟件的分析功能和繪圖功能，對納入文獻的類型、基本情況（文獻發(fā)表時間、發(fā)表區(qū)域分布、期刊雜志分布）、具體內容等進行文獻計量學分析。同時利用美國陳超美教授開發(fā)的信息可視化軟件引文空間（Cite Space V）[4-5]，對中國知網數(shù)據(jù)庫相關數(shù)據(jù)進行共詞分析，以期直觀地評價我國2000年以后人血白蛋白的臨床應用水平。

2 結果

2.1 發(fā)表文獻的研究類型分布情況

使用檢索詞在上述3個數(shù)據(jù)庫檢索到人血白蛋白相關文獻共計581 篇，其中重復文獻共 379 篇，綜述33 篇，符合其他排除標準文獻共計71 篇，最終納入文獻共98 篇，其中回顧性調查文獻83 篇，干預類文獻15 篇。具體篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻基本情況分析

2.2.1 發(fā)表時間分布情況 人血白蛋白臨床應用分析的相關文獻自2005年起開始出現(xiàn)，除個別年份外總體呈上升趨勢，2016年度發(fā)表文獻數(shù)量最多，為16 篇。2011-2017年發(fā)表文獻總數(shù)占比超過80%，相關研究不斷增多。納入文獻的發(fā)表時間分布見圖2。

2.2.2 發(fā)表區(qū)域分布情況 在檢索年代范圍內，全國發(fā)表相關文獻的地區(qū)共計24個省份（含直轄市），主要集中在江蘇、浙江、北京、福建等地。其中發(fā)表數(shù)量排名前十（安徽、遼寧、四川名次相同）的地區(qū)發(fā)表文獻數(shù)共62篇，占全部發(fā)表文獻的74.7%，詳見圖3。

2.2.3 期刊雜志分布情況 98 篇文獻分別刊登在50種中文期刊上。其中刊文獻量前3位的期刊雜志分別是《中國藥房》7篇，《藥物流行病學雜志》和《中國醫(yī)院用藥評價與分析》各5 篇。

2.3 納入文獻具體內容

2.3.1 共詞分析 使用Cite Space V軟件對2011-2017年中國知網相關數(shù)據(jù)進行共詞分析，結果如圖4所示。

由圖4可以看出，相關研究前10項的共詞分別為“人血白蛋白” “臨床應用”“合理用藥”“分析”“調查”“回顧性調查”“臨床藥師”“循證醫(yī)學”“低蛋白癥”“住院患者”。文獻的共詞主要是關于該研究領域的研究方法和研究對象，從此次結果看，“低蛋白癥”位列共詞分析第九名，說明低蛋白癥仍是我國該研究領域關注的重點對象，依然是我國白蛋白臨床用藥的依據(jù)之一。同時“臨床藥師”和“循證醫(yī)學”同樣位于共詞分析前十名，說明二者作為提升臨床用藥水平的有效手段愈發(fā)受到重視。

2.3.2 醫(yī)院等級、科室及適應證分析 回顧性調查的83 篇文獻均為不同醫(yī)院研究結果，其中三級醫(yī)院73 家，二級醫(yī)院7 家，一級醫(yī)院1 家，其他類型醫(yī)院2 家。調查分析全部病例數(shù)為68 197 例。其中最低病例數(shù)為38 例，最高為8 760 例，有超過60%以上的醫(yī)院分析使用病例數(shù)在250 例以上，詳見圖5A。有80家醫(yī)院分析了白蛋白在本院各科室使用情況，由于各醫(yī)院擅長專業(yè)及科室分類不同，使用白蛋白的重點科室也不盡相同，總體而言，白蛋白使用量居前四位的科室分別是重癥加強護理病房（ICU）、心胸外科、普外科和消化內科，占比近50%，詳見圖5B。

各文獻中關于白蛋白使用適應證描述準確度有一定差異。值得注意的是，低蛋白癥（17.2%）、營養(yǎng)支持（13.7%）仍占較大比例，且有6.4%屬于無指征用藥，詳見圖6。

2.3.3 評價依據(jù) 回顧性調查的83 篇文獻中涉及的評價依據(jù)共計有16 種，其中美國醫(yī)院聯(lián)合會（UHC）發(fā)布的《人血白蛋白、非蛋白膠體及晶體溶液使用指南》（以下簡稱UHC指南）占比近50%。其次為藥品說明書，占比達24%。33篇文獻將二者同時作為白蛋白合理使用評價參考依據(jù)，占比近40%。由于我國目前尚無白蛋白臨床應用的標準和指南，而國際相對公認的仍是美國發(fā)布的UHC指南，因此在評估結果的數(shù)據(jù)分析中，以62篇具有UHC指南評估結果的文獻和41篇具有藥品說明書評估結果的文獻作為主要分析對象（包含將二者作為共同參考依據(jù)的文獻）。需要注意的是，UHC指南同藥品說明書適應證不完全相同，甚至二者有相悖之處，如UHC指南明確指出低蛋白癥使用白蛋白屬不合理用藥，而藥品說明書則將低蛋白癥防治作為用藥指征之一。評價依據(jù)分布見圖7。

2.3.4 評估結果 回顧性調查研究的83 篇文獻中使用UHC指南和藥品說明書作為評價依據(jù)的統(tǒng)計結果如圖8所示。

其中62家醫(yī)院以UHC指南作為評價依據(jù)，分析結果顯示白蛋白合理使用情況不容樂觀，僅有8.9%的醫(yī)院調查評估結果UHC指南適應證符合率在50%以上，有11%的醫(yī)院調查評估結果UHC指南適應證符合率低于10%。其中適應證符合率最高的醫(yī)院為82.7%，最低的僅為1.4%（詳見圖8A）。41家醫(yī)院以藥品說明書作為評價依據(jù)，統(tǒng)計結果顯示用藥指征符合藥品說明書的情況稍好于UHC指南，有27.3%的醫(yī)院符合率在50%以上，其中最高符合率為71.1%，最低符合比例為18.6%（詳見圖8B）?？傮w而言，我國仍存在大量人血白蛋白臨床不合理使用情況。值得注意的是，有22篇文獻中出現(xiàn)血清白蛋白濃度高于35 g/L的患者使用白蛋白的描述，其中1篇文獻中血清白蛋白濃度高于35 g/L的患者用藥比例最高達49.1%，且有多篇文獻提到患者用藥前未檢測血清白蛋白濃度。5 篇文獻中出現(xiàn)禁忌癥用藥描述，最高禁忌癥用藥例數(shù)為25 例。

2.3.5 干預手段分析 對人血白蛋白臨床使用實施干預的文獻共15 篇。發(fā)表年度最多為2016年，共計8篇。干預手段包括臨床藥師參與、建立評估體系或模型、制定管理審批制度、進行處方點評等。干預實施后，人血白蛋白臨床合理使用率均有不同程度提升，總用量、人均用量、使用時間均出現(xiàn)明顯下降，符合適應證比例均有不同程度提升，干預措施有效。

3 討論

3.1 文獻數(shù)量逐年遞增，地區(qū)分布不均衡

通過對文獻數(shù)量變化進行分析，可以從側面反映出研究被關注的程度及變化趨勢，科學文獻的數(shù)量是衡量科學知識量的重要尺度之一[6]。由圖2可知人血白蛋白臨床應用分析的相關研究處于逐年遞增的趨勢，其中2010年后發(fā)表文獻數(shù)占2000年以后發(fā)表文獻總數(shù)的80%以上，可以看出國內對人血白蛋白臨床合理應用的愈發(fā)重視，在此階段成為研究的熱點話題，其后數(shù)年可能呈上升趨勢。另一方面，結合文獻期刊發(fā)表地區(qū)分布分析發(fā)現(xiàn)，研究主要集中在江蘇、浙江、北京、福建、廣東等地區(qū)，醫(yī)療資源相對優(yōu)良集中；而青海、甘肅、西藏、新疆等西北地區(qū)發(fā)表文獻極少或無發(fā)表，可以看出我國人血白蛋白臨床應用相關研究的重視程度和研究水平同地區(qū)經濟和醫(yī)療發(fā)達程度呈正相關性，地區(qū)分布不均衡。

3.2 評價依據(jù)多樣化，缺乏統(tǒng)一標準

目前我國尚未頒布指導人血白蛋白臨床應用的相關指南或標準，各醫(yī)院根據(jù)自身實際臨床經驗自行制訂或選擇性采用了某些評價依據(jù)。通過圖7所示的評價依據(jù)分析結果可以看到，各醫(yī)院采用的評價依據(jù)多達16種，其中UHC指南和藥品說明書是主要采用對象，約40%的回顧性調查文獻將二者作為共同參考依據(jù)。然而不同參考依據(jù)之間適應證存在巨大差異，我國人血白蛋白藥品說明書的適應證范圍比較寬泛，界限不明確，其中“低蛋白血癥的防治”，提示既可預防也可治療，這在臨床應用時難以把握指征與用量，容易導致其濫用、誤用。但是這一適應證在UHC指南和臺灣全民健康保險（HSA）使用規(guī)定中是沒有的，且在UHC指南中明確指出人血白蛋白制劑用于低蛋白血癥中屬于不合理應用[7]。

此外，關于血清白蛋白濃度標準的問題尤為突出。其作為臨床應用人血白蛋白的重要指標之一，一直沒有相對公認或權威的明確限定。UHC指南僅提到人血白蛋白僅用于血清白蛋白濃度低于25 g/L的肝移植術后控制腹水和外周水腫，其余適應證未說明具體數(shù)值。2018年前，我國所有生產人血白蛋白的廠家藥品說明書中對血清白蛋白濃度均未作規(guī)定。2018年1月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評審中心在《人血白蛋白說明書（征求意見稿）》中提出將其應用于顯著的低白蛋白血癥（≤30g/L）的治療[8]。HSA則規(guī)定，嚴重燒傷、存在腹腔積液或水腫的肝硬化或腎病伴有低蛋白血癥的患者，要求其血清白蛋白濃度低于25 g/L 時方可使用人血白蛋白制劑，而嚴重肺水腫或大量肝切除伴低蛋白血癥的患者，其血清白蛋白則放寬至低于30 g/L[9]。由于沒有達成共識，導致臨床醫(yī)師在使用藥物時有一定困惑，依據(jù)自身臨床經驗的隨意性大大增加。

事實上，不同國家、地區(qū)制定指南的循證依據(jù)不同，判斷標準也不盡相同，再加上疾病本身情況較為復雜，因此現(xiàn)有的各種指南推薦意見存在不完全一致現(xiàn)象，且現(xiàn)有的藥品說明書及指南標準適應證依然存在循證醫(yī)學不充分的現(xiàn)象[10-11]。正因為現(xiàn)代醫(yī)療水平和對疾病及藥物認知的局限性，導致制訂人血白蛋白臨床推薦指南存在極大困難。若我國無統(tǒng)一推薦指南，則會導致醫(yī)師臨床用藥參考標準不統(tǒng)一，合理用藥水平無法提升，患者健康和安全得不到有效保障。因此，筆者強烈呼吁政府相關部門組織專家，盡快開展多中心隨機對照試驗，對爭議較大的情況資助課題的開展，撰寫血液制品臨床合理用藥指南，統(tǒng)一國家推薦標準，改善血液制品用藥現(xiàn)狀，真正提升全國人血白蛋白合理用藥水平。

3.3 合理用藥水平有待提升

由圖6和圖8可知，我國人血白蛋白臨床合理應用水平仍不容樂觀。盡管美國早在2000年就公布了UHC指南，且嚴格的隨機對照研究結果顯示，即使患者血清白蛋白低于25 g/L，白蛋白組和氯化鈉注射液組對臨床結果的影響沒有差異，對低白蛋白血癥患者補充白蛋白達不到改善臨床預后的期望[12]。同時，生理狀態(tài)下白蛋白的半衰期為15～19 d ，盡管研究發(fā)現(xiàn)白蛋白在疾病狀態(tài)半衰期縮短，但仍需5～11 d，故靜脈滴注白蛋白不會很快被分解利用[13-14]，并不適宜作為營養(yǎng)支持類藥物使用。然而低蛋白癥和營養(yǎng)支持仍是兩大類用藥主要適應證，似乎難以改變部分醫(yī)師的用藥習慣及對人血白蛋白的依賴心理。

由圖8結果可知，藥品說明書適應證符合率在50%以上的醫(yī)院僅有27.3%，而UHC指南用藥符合率在50%以上的醫(yī)院僅有8.9%，可以看出我國人血白蛋白臨床合理使用的水平仍較低。所有實施干預的文獻研究結果均顯示，臨床藥師參與，建立評估體系等方式能協(xié)助醫(yī)師在正確的時機為患者開具正確的藥物和正確的劑量，避免藥物間不良的相互作用，可以有效促進人血白蛋白在臨床準確、合理、有效地使用。在我國制訂頒布正式指南前，建議加強臨床醫(yī)師的從業(yè)培訓和宣傳，建立合理使用評價體系，加大臨床藥師干預力度，避免藥物濫用。

綜上所述，我國人血白蛋白臨床應用的相關研究自2000年以來一直處于逐年遞增的趨勢，隨著我國醫(yī)療水平及臨床用藥量的不斷攀升愈發(fā)受到重視，然而我國各地區(qū)的研究和應用水平仍有相當差距。目前，我國人血白蛋白臨床應用的最大瓶頸是缺乏國家統(tǒng)一標準，致使各醫(yī)院用藥參考依據(jù)各異，整體合理用藥水平有待提升。建議盡快制訂國家指南，同時增強臨床用藥干預力度，規(guī)范人血白蛋白的合理使用，避免造成寶貴資源的浪費。

參考文獻

[ 1 ] 蒙龍，王寧，馮然，等.應用國際指南評價某院外科住院患者人血白蛋白臨床使用情況[J].中國藥房，2016，27（29）：4061-4063.

[ 2 ] 劉嘉馨.中國輸血行業(yè)發(fā)展報告（2017）[M]. 北京：社會科學文獻出版社，2017：14-21.

[ 3 ] 蔣穎.人文社會科學領域文獻計量學研究[M].北京：社會科學文獻出版社，2013：1-5.

[ 4 ] CHEN C. Cite Space Ⅱ：detecting and visualizing emerging trends and transient patterns in scientific literature[J]. Journal of the American Society for Information Science and Technology，2006，57（3）：359-377.

[ 5 ] CHEN C. Searching for intellectual turning points：progressive knowledge domain visualization[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2004，101（Suppl 1）：5303-5310.

[ 6 ] 周英鳳，楊紅紅，秦薇，等.國內用藥安全相關護理研究文獻的計量分析[J].護理學雜志，2011，26（14）：86-88.

[ 7 ] 萬茜，沈毅，唐扣明. 2015年某院人血白蛋白臨床使用情況合理性分析[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（8）：1509-1512.

[ 8 ] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品評審中心.關于公開征求“人血白蛋白說明書（修訂稿）”意見的通知[EB/OL][2018-02-10].http：//www.cde.org.cn/news.do？method=largeInfo&id=314288.

[ 9 ] 朱素燕，徐萍，劉瑤.人血白蛋白臨床應用1 580例調查與分析[J].中國藥物與臨床，2015，15（1）：22-25.

[10] MYBURGH J，COOPER DJ，F(xiàn)INFER S，et al. Saline or albumin for fluid resuscitation in patients with traumatic brain injury[J]. N Engl J Med，2007，357（9）：874-884.

[11] JARDINEL A，JENKINS-MANNING S，DAVIESM W. Albumin infusion for low serum albumin in preterm newborn infants（Cochrane Review）[EB/OL].[2018-03-18].https：//www.researchgate.net/publication/228002952_Albumin_infusion_for_low_serum_albumin_in_preterm_ newborn_infants.

[12] FINFER S，BELLOMO R. Effect of baseline serum albumin concentration on outcome of resuscitation with albumin or saline in patients in intensive care units：analysis of data from the saline versus albumin fluid evaluation （SAFE） study[J]. BMJ，2006，333（7577）：1044-1046.

[13] MEHTA D，MALIKA B. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability[J]. Physiol Rev，2006，86（1）：279-367.

[14] SPIESS A，MIKALUNAS V，CARLSON S，et al. Albumin kinetics in hypoalbuminemic patients receiving total parenteral nutrition[J]. J Parenter Enter Nutr，1996，20（6）：424-428.

（收稿日期：2018-03-29 修回日期：2018-08-06）

（編輯：劉明偉）