茍佳佳 李靖柯 李碩

中圖分類(lèi)號(hào) R962 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）19-2728-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.19.30

摘 要 目的：為進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)新型靶向G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）藥物提供參考。方法：以“G蛋白偶聯(lián)受體”“靶向GPCR藥物”“G protein-coupled receptors”“GPCR drugs”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年1月在中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Ebsco等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)已上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)期的靶向GPCR藥物、靶向GPCR藥物治療疾病領(lǐng)域、靶向GPCR新藥發(fā)展趨勢(shì)等方面進(jìn)行論述。結(jié)果與結(jié)論：共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)8 498篇，其中有效文獻(xiàn)40篇。截至2017年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的靶向GPCR藥物有475種，另有321種靶向GPCR藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)期，其中還包含生物制劑、變構(gòu)調(diào)節(jié)劑等新制劑。GPCR藥物的靶點(diǎn)呈現(xiàn)出已有GPCR靶點(diǎn)日趨飽和、新型GPCR受體備受關(guān)注、孤兒受體進(jìn)入臨床試驗(yàn)等特征。GPCR已成為多種疾病的重要藥物靶標(biāo)，涉及中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、腫瘤等疾病領(lǐng)域。但是目前仍存在大量GPCR的結(jié)構(gòu)需要解析、新型靶標(biāo)的生物學(xué)功能及疾病關(guān)聯(lián)性需要驗(yàn)證、GPCR新制劑上市較少等問(wèn)題。新型GPCR靶點(diǎn)和基于GPCR晶體結(jié)構(gòu)的解析、靶向GPCR的生物制劑、靶向GPCR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑等靶向GPCR新藥還有待深入研究和開(kāi)發(fā)。

關(guān)鍵詞 G蛋白偶聯(lián)受體；G蛋白偶聯(lián)受體靶點(diǎn)；靶向藥物

G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類(lèi)具有7個(gè)跨膜螺旋的跨膜蛋白受體，且其肽鏈的C端和連接第5個(gè)和第6個(gè)跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)上都有鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白（G蛋白）的結(jié)合位點(diǎn)[1]。GPCR可識(shí)別細(xì)胞外的各類(lèi)信號(hào)分子并與之結(jié)合后發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，激活細(xì)胞內(nèi)的一系列信號(hào)通路，最終引起細(xì)胞狀態(tài)的改變，已知的與GPCR結(jié)合的配體包括糖類(lèi)、脂質(zhì)、多肽或蛋白質(zhì)[2]。GPCR家族現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有800多個(gè)成員，其中400多個(gè)是嗅覺(jué)受體（不包括在本文的分析范圍內(nèi)），另外約400種GPCR被稱(chēng)之為非嗅覺(jué)受體，廣泛參與機(jī)體內(nèi)眾多的生理和病理過(guò)程[3-4]。

近年來(lái)，隨著受體藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)和生物技術(shù)創(chuàng)新的快速發(fā)展，靶向GPCR新藥的開(kāi)發(fā)與利用也得到迅速發(fā)展[5]，如以往的靶向GPCR藥物的開(kāi)發(fā)沒(méi)有高分辨率結(jié)構(gòu)信息，新藥開(kāi)發(fā)難度大，但是伴隨著受體晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定的突破，目前已測(cè)定出200余種GPCR的晶體結(jié)構(gòu)，為基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供了大量的模板[6]。此外，在非嗅覺(jué)性GPCR中的多肽或蛋白質(zhì)受體可以作為生物制劑的潛在靶標(biāo)，也為建立新的GPCR靶標(biāo)帶來(lái)了機(jī)遇。筆者以“G蛋白偶聯(lián)受體”“靶向GPCR藥物”“G protein-coupled receptors”“GPCR drugs”等為關(guān)鍵詞，組合查詢2005年1月-2018年1月在中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、PubMed、Elsevier、Ebsco等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)8 498篇，其中有效文獻(xiàn)40篇?，F(xiàn)對(duì)已上市和進(jìn)入臨床試驗(yàn)期的靶向GPCR藥物、靶向GPCR藥物治療疾病領(lǐng)域、靶向GPCR新藥發(fā)展趨勢(shì)等方面進(jìn)行論述，以期為進(jìn)一步研究和開(kāi)發(fā)新型GPCR藥物提供參考。

1 已獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的靶向GPCR藥物及臨床在研的靶向GPCR藥物概況

據(jù)美國(guó)FDA藥物數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)顯示[7]，截至2017年7月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的靶向GPCR藥物總計(jì)有475種，占美國(guó)FDA批準(zhǔn)的所有藥物總量的34%左右，其中2012年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的靶向GPCR新藥有69種，主要的靶向GPCR新藥見(jiàn)表1。

據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（https：//clinicaltrials.gov）數(shù)據(jù)顯示[8]，目前還有321種靶向GPCR藥物正處于臨床試驗(yàn)階段，占已批準(zhǔn)藥物總數(shù)的68%，其中約60種的藥物靶點(diǎn)是作用于新型的GPCR靶點(diǎn)，2015-2017年部分處于臨床試驗(yàn)階段的靶向GPCR新藥及其作用靶點(diǎn)見(jiàn)表2。

由表1和表2數(shù)據(jù)可知，靶向GPCR藥物涉及多種疾病，其發(fā)展十分迅速。

為了研究已確定的藥物靶點(diǎn)和目前正在研究中的藥物靶點(diǎn)的種類(lèi)和分布，筆者根據(jù)文獻(xiàn)[6-11]對(duì)上市藥物的GPCR靶點(diǎn)及針對(duì)當(dāng)前臨床試驗(yàn)藥物設(shè)計(jì)新的GPCR靶點(diǎn)進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)（如圖1所示），結(jié)果顯示，在398個(gè)非嗅覺(jué)GPCR中，其中上市藥物的GPCR靶點(diǎn)有108個(gè)（占比27%），另有66個(gè)（占比17%）是當(dāng)前臨床試驗(yàn)藥物作用的新型GPCR靶點(diǎn)，還有224個(gè)（占比56%）的受體因子是尚未開(kāi)發(fā)成為藥物的GPCR靶點(diǎn)，這說(shuō)明還有大量的GPCR靶點(diǎn)可待開(kāi)發(fā)。進(jìn)一步將已上市GPCR藥物的靶標(biāo)受體（已開(kāi)發(fā)的GPCR靶點(diǎn)分布圖）和已進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段但尚未批準(zhǔn)的GPCR藥物的靶標(biāo)受體（新型GPCR靶點(diǎn)分布圖）進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)GPCR藥物的靶點(diǎn)呈現(xiàn)出以下特征。

1.1 已有GPCR靶點(diǎn)日趨飽和

已獲得FDA批準(zhǔn)上市的475種靶向GPCR藥物作用于總計(jì)108個(gè)GPCR靶點(diǎn)（這個(gè)數(shù)據(jù)只占非嗅覺(jué)GPCR的27%）[7]，說(shuō)明在目前已經(jīng)被確認(rèn)的GPCR藥物靶點(diǎn)中，每個(gè)靶點(diǎn)平均被約10.3個(gè)不同的藥物靶向，這代表著已有GPCR靶點(diǎn)空間已經(jīng)接近飽和。但是尚有56%非嗅覺(jué)GPCR未開(kāi)發(fā)，因此開(kāi)發(fā)新藥還需要發(fā)現(xiàn)新的具有成藥特性的受體，特別是對(duì)于一些尚具有很大醫(yī)療需求空間而且靶點(diǎn)缺乏的疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。﹣?lái)說(shuō)，發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)尤為重要。

1.2 新型GPCR備受關(guān)注

目前在處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的GPCR藥物的靶點(diǎn)中，有66個(gè)為新型GPCR靶點(diǎn)（即尚未有相關(guān)靶向藥物上市的靶點(diǎn)）[9]。在這66個(gè)新型靶點(diǎn)中，有37種GPCR為多肽或蛋白質(zhì)，其中包括與2型糖尿病有關(guān)的GLP-1受體、與偏頭痛有關(guān)的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體等；另有22種GPCR為趨向因子，與癌癥、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和艾滋病等疾病相關(guān)，這些新的靶點(diǎn)廣泛分布在不同類(lèi)別的GPCR家族中。因此，多肽、蛋白質(zhì)和趨向因子GPCR等新靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)具有巨大潛力。

1.3 孤兒受體進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

值得關(guān)注的是，有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)的GPCR靶點(diǎn)是孤兒受體（Orphan receptor）。孤兒受體是指一些與其他已確認(rèn)的受體結(jié)構(gòu)上明顯相似，但其內(nèi)源配體還未發(fā)現(xiàn)的受體。這些GPCR可作為糖尿病、胃腸道疾病和炎癥等一系列疾病藥物開(kāi)發(fā)的新靶點(diǎn)，如與糖尿病相關(guān)的GPR119[12]、胃腸疾病相關(guān)的GPR35、可作為抗痙攣藥物靶標(biāo)的GPR55[13]以及潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的GPR84[14]等。這表明即便對(duì)受體的內(nèi)源性配體或信號(hào)通路了解有限，藥物研發(fā)仍然可以進(jìn)行并且進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，能進(jìn)入臨床試驗(yàn)是一個(gè)重要的分水嶺，因?yàn)檫@標(biāo)志著臨床前研究結(jié)果和與疾病的相關(guān)性達(dá)到了需要在人體中進(jìn)一步檢驗(yàn)的要求，孤兒受體的開(kāi)發(fā)也為新藥研發(fā)提供了思路。

2 靶向GPCR藥物在疾病治療領(lǐng)域的研究進(jìn)展

目前，靶向GPCR藥物在疾病治療研究方面除了高血壓、過(guò)敏性疾病、精神分裂癥等傳統(tǒng)的領(lǐng)域，還涉及到如阿爾茨海默病、肥胖癥、2型糖尿病、腫瘤等多個(gè)新領(lǐng)域。

2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域的GPCR藥物

在已獲批的靶向GPCR藥物中，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物占26%[15]，而且還有約80種在研的靶向GPCR藥物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[16]。GPCR中50%以上的非嗅覺(jué)GPCR在大腦皮層中表達(dá)，GPCR功能障礙可導(dǎo)致多種神經(jīng)和精神疾病，如多發(fā)性硬化癥、阿爾茨海默病、亨廷頓癥以及脆性X綜合征等[17]。因此，神經(jīng)系統(tǒng)疾病是靶向GPCR藥物的重要治療領(lǐng)域。如在治療多發(fā)性硬化癥方面，已經(jīng)有一種靶向GPCR的藥物獲得批準(zhǔn)，即調(diào)節(jié)1型1-磷酸鞘氨醇（S1P1）受體功能的芬戈莫德[18]；另外，還有多種S1P1調(diào)節(jié)劑處于Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，如奧扎莫德[19]、辛波莫德等[20]；此外，還有作用于大麻素受體和GPR55等其他GPCR靶點(diǎn)的藥物進(jìn)入Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段[21]，這些進(jìn)展預(yù)示著治療多發(fā)性硬化癥的GPCR藥物在不久的將來(lái)可能問(wèn)世。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性疾病，現(xiàn)有藥物較少，且療效非常有限，對(duì)新型藥物的需求巨大，特別是那些能夠改變疾病進(jìn)展的藥物。Thathiah A等[22]研究發(fā)現(xiàn)，GPCR參與了多種與阿爾茨海默病有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，如谷氨酸、5-羥色胺、腎上腺素及肽類(lèi)相關(guān)的在神經(jīng)退行性疾病中功能衰退的信號(hào)通路，靶向這些GPCR有望阻斷阿爾茨海默病的病情發(fā)展。目前在阿爾茨海默病的治療領(lǐng)域中，有幾個(gè)靶向GPCR藥物正處于臨床研究階段，但尚未上市藥物。GPCR同樣是亨廷頓癥的潛在靶點(diǎn)，該病的發(fā)病機(jī)制尚未得到完全闡釋?zhuān)芯咳藛T發(fā)現(xiàn)在亨廷頓癥患者中有多條GPCR信號(hào)通路發(fā)生了下調(diào)，目前多巴胺D2受體拮抗藥Pridopidine已處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)階段[23]。脆性X綜合征是最常見(jiàn)的遺傳性智力殘疾和自閉癥誘因，GPCR是針對(duì)該病最有潛力的靶點(diǎn)之一。Nickols HH等[24]進(jìn)行的動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，抑制代謝型谷氨酸5受體（mGlu5Rs）活性可以改善實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的神經(jīng)突觸功能，表明mGlu5Rs是脆性X綜合征的一個(gè)重要藥物靶點(diǎn)，相關(guān)藥物正在研發(fā)中。

2.2 2型糖尿病治療領(lǐng)域的GPCR藥物

全世界估計(jì)有4.15億人患有糖尿病，其中90%為2型糖尿病。GPCR家族中的GLP-1是治療2型糖尿病的新型靶標(biāo)之一，GLP-1受體激動(dòng)藥近年來(lái)在糖尿病治療市場(chǎng)的份額越來(lái)越大。第一個(gè)用于2型糖尿病治療的靶向GPCR的藥物為GLP-1受體激動(dòng)藥艾塞那肽，于2005年獲得FDA批準(zhǔn)上市。目前已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市的GLP-1受體激動(dòng)藥還包括利拉魯肽、利西拉肽、阿比魯肽和杜拉魯肽[25]。此外，還有約27種GLP-1受體激動(dòng)藥正在臨床試驗(yàn)中，如目前正在開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的索馬魯肽，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段的口服藥物TTP273等[26]。另外，在治療2型糖尿病并發(fā)癥方面（如糖尿病性周?chē)窠?jīng)病變、足潰瘍等）也有多個(gè)GPCR新靶點(diǎn)，其中值得關(guān)注的新靶點(diǎn)有GPR119、FFA1受體和多巴胺D2受體等[27]，同時(shí)還有很多靶向GPCR的多肽藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

2.3 腫瘤治療領(lǐng)域的靶向GPCR藥物

在治療腫瘤方面，現(xiàn)有21種靶向GPCR的抗癌藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)上市[7]，包括用于晚期前列腺癌的促性腺激素釋放激素（GnRH）受體拮抗藥地加瑞克和用于基底細(xì)胞癌的SMO受體抑制劑索尼吉布、維莫地尼等[28]。還有23種在研的靶向GPCR藥物用于治療癌癥，其中7種靶向新靶點(diǎn)，這些新靶點(diǎn)包括WNT信號(hào)通路中的趨化因子受體和蛋白質(zhì)等[29]，例如趨化因子CC族受體中的CCR2是治療黑色素瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的單克隆抗體Plozalizumab的作用靶點(diǎn)，用于治療乳腺癌和胰腺癌的靶向WNT信號(hào)通路中的FZD7蛋白的單克隆抗體也在臨床試驗(yàn)中。

3 新型GPCR靶點(diǎn)及靶向GPCR新藥的發(fā)展趨勢(shì)

3.1 新型GPCR靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)

根據(jù)Hauser AS等[7]統(tǒng)計(jì)的2014-2016年專(zhuān)利申請(qǐng)的數(shù)據(jù)顯示，新型GPCR靶點(diǎn)不斷出現(xiàn)，其中趨向因子受體有100多項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)與之相關(guān)，其后是降鈣素受體、糖蛋白激素受體等；另外，有35項(xiàng)專(zhuān)利申請(qǐng)是關(guān)于孤兒受體，包括GPR84、GPR1、GPR17和LGR5等。新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)為GPCR新藥的研發(fā)帶來(lái)了新的機(jī)遇。

3.2 GPCR晶體結(jié)構(gòu)解析促進(jìn)了GPCR藥物研發(fā)

基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)一直在藥物研發(fā)過(guò)程中起著重要作用，特別是靶向酶類(lèi)靶點(diǎn)的藥物。GPCR晶體結(jié)構(gòu)解析困難一直限制了針對(duì)靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)，不過(guò)，近年來(lái)GPCR晶體結(jié)構(gòu)學(xué)研究取得重大的進(jìn)展，44種不同的GPCR和205種配體-受體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)得到解析[30-33]，為基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供了大量的模板，數(shù)據(jù)表明在Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)中很多在研GPCR藥物作用靶點(diǎn)正是這些靶點(diǎn)。

3.3 靶向GPCR的生物制劑發(fā)展迅速

目前，生物制劑如單克隆抗體等也發(fā)展迅速，2014- 2016年FDA批準(zhǔn)的新藥生物制劑占比達(dá)27%～33%[34]。生物制劑主要靶向蛋白質(zhì)，如細(xì)胞因子及其受體，盡管目前還沒(méi)有1個(gè)靶向GPCR的單克隆抗體獲得FDA批準(zhǔn)，不過(guò)已有16種靶向GPCR的單克隆抗體進(jìn)入臨床試驗(yàn)[35]，在治療癌癥、炎性疾病和代謝類(lèi)疾病等多種疾病發(fā)揮巨大潛力。如2017年7月諾華制藥有限公司宣布靶向CGRP受體的單克隆抗體Erenumab[36]在治療偏頭痛的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中顯示出很好的療效，已經(jīng)向FDA遞交了新藥申請(qǐng)。同時(shí)，還有很多靶向GPCR的多肽藥物處于臨床開(kāi)發(fā)階段，如布美諾肽[37]是一種黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)藥，在用于改善女性性功能障礙的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中結(jié)果良好，預(yù)計(jì)該藥的新藥申請(qǐng)將在2018年遞交給美國(guó)FDA?？傮w而言，進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究的多肽、單克隆抗體和其他重組蛋白的數(shù)量越來(lái)越多，這種跡象表明靶向GPCR的生物制劑越來(lái)越受到歡迎。

3.4 靶向GPCR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（Allosteric modulators）是一種創(chuàng)新調(diào)控機(jī)制，可以遠(yuǎn)程調(diào)控生理配體與受體結(jié)合引發(fā)的受體活性，近年來(lái)備受關(guān)注。如西那卡塞[24]就是一種鈣離子感知受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，可以用于治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)，抗人類(lèi)免疫缺陷病毒的馬拉維若也是變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。2017年，在Allosteric數(shù)據(jù)庫(kù)（ASD，網(wǎng)址為http：//mdl.shsmu.edu.cn/ASD）中列出了27 700多種靶向GPCR的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，其中很多正向或負(fù)向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑已進(jìn)入Ⅰ期或Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段[38-40]。

4 結(jié)語(yǔ)

伴隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)、藥理學(xué)及模型研究領(lǐng)域的飛速發(fā)展，GPCR藥物研發(fā)力量在不斷壯大，其研究愈發(fā)深入。GPCR家族的成藥性和在糖尿病、肥胖癥、阿爾茨海默病及精神障礙等疾病方面的治療作用仍將成為促進(jìn)GPCR藥物研發(fā)的主要推動(dòng)力，同時(shí)靶向GPCR藥物還可能在治療癌癥、炎癥和代謝性疾病領(lǐng)域中發(fā)揮作用。然而，GPCR靶點(diǎn)和靶向GPCR藥物的開(kāi)發(fā)仍有不少亟待解決的難題。尚有56%的非嗅覺(jué)GPCR未開(kāi)發(fā)，大量重要的GPCR的結(jié)構(gòu)需要解析。同時(shí)，對(duì)于新型靶標(biāo)需要有合適的工具化合物用來(lái)確證靶點(diǎn)的生物學(xué)功能及疾病關(guān)聯(lián)性。此外，對(duì)目前尚未闡明的靶點(diǎn)信息，需要優(yōu)化疾病模型及轉(zhuǎn)基因體系推動(dòng)該過(guò)程的進(jìn)展。另外，有關(guān)GPCR受體及配體數(shù)量眾多，兩者之間的有效結(jié)合還需廣泛開(kāi)展有關(guān)GPCR的基礎(chǔ)與應(yīng)用研究間的合作以及需要資金的持續(xù)保障。綜上，GPCR新靶點(diǎn)和靶向GPCR藥物開(kāi)發(fā)還將進(jìn)一步加速，靶向GPCR藥物還有廣泛的研究?jī)r(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 路偉振，吳蓓麗，趙強(qiáng). G蛋白偶聯(lián)受體：七次跨膜結(jié)構(gòu)的超級(jí)分子：2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)簡(jiǎn)介[J].自然雜志，2012，34（6）：337-343.

[ 2 ] GACASAN SB，BAKER DL，PARRILL AL. G protein- coupled receptors：the evolution of structural insight[J]. AIMS Biophys，2017，4（3）：491-527.

[ 3 ] 朱亞，吳蓓麗. G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究[J].生命的化學(xué)，2014，38（5）：596-603.

[ 4 ] OPREA TI，BOLOGA CG，BRUNAK S，et al. Unexplored therapeutic opportunities in the human genome[J]. Nat Rev Drug Discov，2018，17（5）：317-332.

[ 5 ] CHRISTOPOULOS A，CHANGEUX JP，CATTERALL WA，et al. International union of basic and clinical pharmacology. XC. multisite pharmacology：recommendations for the nomenclature of receptor allosterism and allosteric ligands[J]. Pharmacol Rev，2014，66（4）：918-947.

[ 6 ] MILLER PD，HATTERSLEY G，RIIS BJ，et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis：a randomized clinical trial[J]. JAMA，2016，316（7）：722-733.

[ 7 ] HAUSER AS，ATTWOOD MM，RASK-ANDERSEN M，et al. Trends in GPCR drug discovery：new agents，targets and indications[J]. Nat Rev Drug Discov，2017，16（12）：829-842.

[ 8 ] SANTOS R，URSU O，GAULTON A，et al. A comprehensive map of molecular drug targets[J]. Nat Rev Drug Discov，2017，16（1）：19-34.

[ 9 ] RASK-ANDERSEN M，MASURAM S，SCHI?TH HB. The druggable genome：evaluation of drug targets in clinical trials suggests major shifts in molecular class and indication[J]. Annu Rev Pharmacol Toxicol，2014，54（1）：9-26.

[10] OVERINGTON JP，AL-LAZIKANI B，HOPKINS AL. How many drug targets are there？[J]. Nat Rev Drug Discov，2006，5（12）：993-996.

[11] RASK-ANDERSEN M，AlM?N MS，SCHI?TH HB. Tr- ends in the exploitation of novel drug targets[J]. Nat Rev Drug Discov，2011，10（8）：579-590.

[12] RITTER K，BUNING C，HALLAND N，et al. G protein- coupled receptor 119 （GPR119） agonists for the treatment of diabetes：recent progress and prevailing challenges[J]. J Med Chem，2016，59（8）：3579-3592.

[13] SHORE DM，REGGIO PH. The therapeutic potential of orphan GPCRs，GPR35 and GPR55[J]. Front Pharmacol，2015.DOI：10.3388/fphar.2015.00069.

[14] MAHMUD ZA，JENKINS L，ULVEN T，et al. Three classes of ligands each bind to distinct sites on the orphan G protein-coupled receptor GPR84[J]. Sci Rep，2017，7（1）：17953.

[15] KOSCIELNY G，AN P，CARVALHO-SILVA D，et al. Open targets：a platform for therapeutic target identification and validation[J]. Nucleic Acids Res，2017，45（1）：985-994.

[16] KOMATSU H. Novel therapeutic GPCRs for psychiatric disorders[J]. Int J Mol Sci，2015，16（6）：14109-14121.

[17] VEENSTRA-VANDERWEELE J，COOK EH，KING BH，et al. Arbaclofen in children and adolescents with autism spectrum disorder：a randomized，controlled，phase 2 trial[J]. Neuropsychopharmacology，2017，42（7）：1390-1398.

[18] BRINKMANN V，BILLICH A，BAUMRUKER T，et al. Fingolimod （FTY720）：discovery and development of an oral drug to treat multiple sclerosis[J]. Nat Rev Drug Discov，2010，9（11）：883-897.

[19] TRAN JQ，HARTUNG JP，PEACH RJ，et al. Results from the first-in-human study with ozanimod，a novel，selective sphingosine-1-phosphate receptor modulator[J]. J Clin Pharmacol，2017，57（8）：988-996.

[20] GENTILE A，MUSELLA A，BULLITTA S，et al. Siponimod （BAF312） prevents synaptic neurodegeneration in experimental multiple sclerosis[J]. J Neuroinflammation，2016，13（1）：207.

[21] ZETTL UK，ROMMER P，HIPP P，et al. Evidence for the efficacy and effectiveness of THC-CBD oromucosal spray in symptom management of patients with spasticity due to multiple sclerosis[J]. Ther Adv Neurol Disord，2016，9（1）：9-30.

[22] THATHIAH A，DE STROOPER B. The role of G proteincoupled receptors in the pathology of Alzheimers disease[J]. Nat Rev Neurosci，2011，12（2）：73-87.

[23] SHANNON KM. Pridopidine for the treatment of Huntingtons disease[J]. Expert Opin Investig Drugs，2016，25（4）：485-492.

[24] NICKOLS HH，CONN PJ. Development of allosteric mo- dulators of GPCRs for treatment of CNS disorders[J]. Neurobiol Dis，2014.DOI：10.1016/j.nbd.2013.09.013.

[25] 駱海燕，譚婉瓏，張亞楠，等.胰高血糖素樣肽1及其類(lèi)似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)展[J].中國(guó)藥房，2017，28（23）：3290-3294.

[26] OH DY，OLEFSKY JM. G protein-coupled receptors as targets for anti-diabetic therapeutics[J]. Nat Rev Drug Discov，2016，15（3）：161-172.

[27] LOPEZ VICCHI F，LUQUE GM，BRIE B，et al. Dopaminergic drugs in type 2 diabetes and glucose homeostasis[J]. Pharmacol Res，2016.DOI：10.1016/j.phrs.2015.12.029.

[28] BAR-SHAVIT R，MAOZ M，KANCHARLA A，et al. G protein-coupled receptors in cancer[J]. Int J Mol Sci，2016，17（8）：1320-1325.

[29] LYNCH JR，Wang JY. G protein-coupled receptor signaling in stem cells and cancer[J]. Int J Mol Sci，2016，17（5）：707-715.

[30] JAZAYERI A，DIAS JM，MARSHALL FH. From G protein-coupled receptor structure resolution to rational drug design[J]. J Biol Chem，2015，290（32）：19489-19495.

[31] COOKE RM，BROWN AJ，MARSHALL FH，et al. Structures of G protein-coupled receptors reveal new opportunities for drug discovery[J]. Drug Discov Today，2015，20（11）：1355-1364.

[32] TAN Q，ZHU Y，Li J，et al. Structure of the CCR5 chemokine receptor-HIV entry inhibitor maraviroc complex[J]. Science，2013，341（6152）：1387-1390.

[33] HUA T，VEMURI K，PU M，et al. Crystal structure of the human cannabinoid receptor CB1[J]. Cell，2016，167（3）：750-762.

[34] HUTCHINGS CJ，KOGLIN M，OLSON WC，et al. Opportunities for therapeutic antibodies directed at G-protein-coupled receptors[J]. Nat Rev Drug Discov，2017，16（9）：787-810.

[35] INSEL PA，WILDERMAN A，ZAMBON AC，et al. G protein-coupled receptor （GPCR） expression in native cells：“novel” endoGPCRs as physiologic regulators and therapeutic targets[J]. Mol Pharmacol，2015，88（1）：181-187.

[36] Novartis Pharmaceuticals Corporation. FDA accepts biologics license application for AMG 334 （Erenumab），an important regulatory milestone for novartis[EB/OL]. [2017-07-20].https：//www.pharma.us.novartis.com/news/media-releases/fda-accepts-biologics-license-application- amg-334-erenumab-important-regulatory.

[37] CLAYTON AH，ALTHOF SE，KINGSBERG S，et al. Bremelanotide for female sexual dysfunctions in premenopausal women：a randomized，placebo-controlled dose- finding trial[J]. Womens Health （Lond），2016，12（3）：325-337.

[38] FOSTER DJ，CONN PJ. Allosteric modulation of GPCRs：new insights and potential utility for treatment of schizophrenia and other CNS disorders[J]. Neuron，2017，94（3）：431-446.

[39] WOOTTEN D，MILLER LJ，KOOLE C，et al. Allostery and biased agonism at class B G protein-coupled receptors[J]. Chem Rev，2017，117（1）：111-138.

[40] SHEN Q，WANG G，Li S，et al. ASD v3.0：unraveling allosteric regulation with structural mechanisms and biological networks[J]. Nucleic Acids Res，2016，44（1）：527-535.

（收稿日期：2018-04-24 修回日期：2018-08-04）

（編輯：余慶華）