麻榮麗

摘 要：目的：建立測(cè)定原料藥格列喹酮的粒度及其分布的方法。方法：采用Malvern Mastersizer 2000激光粒度分析儀、Hydro 2000 MU 濕法進(jìn)樣器，對(duì)原料藥格列喹酮的粒度進(jìn)行分析及方法學(xué)考察，泵速為1400r/min，遮光比為5%～15%，背景與樣品的掃描時(shí)間為5s，樣品折射率為1.624，樣品吸光率為0.01。結(jié)果：方法學(xué)考察結(jié)果d（0.5）的RSD均<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%；4批原料藥格列喹酮的d（0.1）均<5um，d（0.5）均<10um，d（0.9）均<20um。結(jié)論：該方法簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，適用于原料藥格列喹酮的粒度測(cè)定。

格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島β細(xì)胞劑，與胰島β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度?？诜酒?～2.5小時(shí)后達(dá)最高血藥濃度，很快即被完全吸收。血漿半衰期為1.5小時(shí)，代謝完全，其代謝產(chǎn)物不具有降血糖作用，代謝產(chǎn)物絕大部分經(jīng)膽道消化系統(tǒng)排泄。格列喹酮因95%從肝臟代謝，目前成為治療2型糖尿病合并腎病的首選磺脲類藥物，具有較好的降糖作用，低血糖發(fā)生率低，使用安全[1] 。本研究經(jīng)過(guò)一系列探索，建立以光散射法測(cè)定原料藥格列喹酮粒度的方法，結(jié)果表明該方法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、快速、適用于藥品生產(chǎn)中原料藥粒度分布的測(cè)定。

一、材料

Malvern Mastersizer 2000 激光粒度分析儀、Hydro 2000 MU 濕法進(jìn)樣器（英國(guó)Marvern 公司）；XP205 分析天平（瑞士METTLER TOLEDO公司）。

原料藥格列喹酮（某公司，批號(hào)：T1612001、T1612002、T1612003、T1612004）；十二烷基硫酸鈉為分析純，水為蒸餾水。

二、方法與結(jié)果

（1）儀器設(shè)置條件

樣品折射率：1.624；樣品吸光率：0.01；分散介質(zhì)折射率：1.33；分析模式：通用模式；靈敏度：增強(qiáng)；泵速：1400r/min；測(cè)定次數(shù)：3；測(cè)量時(shí)間：5 s；背景時(shí)間：5 s；折光率5%～15%。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集和分析用Mastersizer 2000 工作站。

（2）溶液的準(zhǔn)備

分散介質(zhì)為水。表面活性劑：十二烷基苯磺酸鈉0.4g。

（3）檢測(cè)方法

2015年版《中國(guó)藥典》（三部）附錄[2]描述了測(cè)定粒度的3種方法：第一法（顯微鏡法）、第二法（篩分法）和第三法（光散射法）。本文研究的是原料藥的粒度分布，因此采用的是第三法。

取分散介質(zhì)800ml置于測(cè)樣燒杯中，加表面活性劑測(cè)背景，加格列喹酮原料藥約15mg至折光率在5%～10%之間，超聲5分鐘，開(kāi)始測(cè)定。

激光散射法測(cè)定格列喹酮樣品的粒度分布圖見(jiàn)圖1。

（4）方法學(xué)考察

選取2種主要的儀器參數(shù)測(cè)量時(shí)間、線性/遮光比進(jìn)行考察，并對(duì)最終確定參數(shù)的方法進(jìn)行精密度試驗(yàn)。

①測(cè)量時(shí)間。取一批格列喹酮原料藥，按“2.3”項(xiàng)下方法測(cè)定，設(shè)定測(cè)量時(shí)間為2、5、10、15s，分別測(cè)定樣品，每個(gè)測(cè)量時(shí)間均測(cè)定10次。統(tǒng)計(jì)每個(gè)測(cè)量時(shí)間下的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值（此三個(gè)指標(biāo)為粒度分布特征值），并計(jì)算平均值及RSD，已確定最優(yōu)測(cè)量時(shí)間。限度要求：d（0.5）的RSD<3%，d（0.1）和d（0.9）的RSD均<5%。

結(jié)果表明，所有測(cè)量時(shí)間下的測(cè)量結(jié)果的RSD均符合限度要求，測(cè)量時(shí)間為5、15sRSD值相對(duì)較小。在測(cè)量時(shí)，為了既有一定的測(cè)量時(shí)長(zhǎng)以避免測(cè)量結(jié)果的偶然性，又能保證在測(cè)量結(jié)果準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)上盡量縮短分析周期，故最終選擇5s作為測(cè)量時(shí)間。

②線性/遮光比。取一批格列喹酮原料藥，照“2.3.”項(xiàng)下方法處理，分別于遮光比為5%、8%、10%、12%、15%時(shí)測(cè)量，每個(gè)遮光比下均測(cè)定10次。統(tǒng)計(jì)d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值，并計(jì)算平均值及RSD。限度要求：同“2.4.1.”項(xiàng)。

結(jié)果表明，遮光比為5%-15%時(shí)，測(cè)定結(jié)果的RSD均符合限度要求。

③精密度試驗(yàn)。取一批格列喹酮原料藥，按“2.3.”項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定，第一名分析人員分別取6份樣品，每份樣品測(cè)定5次，統(tǒng)計(jì)6份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD；第二名分析人員對(duì)同一批樣品進(jìn)行復(fù)測(cè)，即分別取6份樣品，每份樣品測(cè)定5次，統(tǒng)計(jì)6份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值及RSD，并將d（0.5）值與第一名分析人員的結(jié)果相比較。限度要求，同“2.4.1.”項(xiàng)。

結(jié)果表明，不同分析人員測(cè)定同一批樣品，測(cè)得的6份樣品d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD均符合限度要求，即重復(fù)性符合要求；兩名分析人員測(cè)定的共12份樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的RSD符合限度要求，表明中間精密度符合要求。

（5）格列喹酮原料藥粒度測(cè)定

取4批格列喹酮原料藥，按“2.3.”項(xiàng)下方法進(jìn)行處理并測(cè)定，統(tǒng)計(jì)各批次樣品的d（0.1）、d（0.5）、d（0.9）值的平均值。結(jié)果4批原料藥的粒度均符合d（0.1）≤5um、d（0.5）≤10um及d（0.9）≤20um的規(guī)定。

三、討論

由于格列喹酮原料藥在水中幾乎不溶解，也無(wú)吸濕性，因此放置在空氣中也不會(huì)因吸濕而導(dǎo)致團(tuán)聚或溶解，故在試驗(yàn)中對(duì)環(huán)境濕度無(wú)特殊要求。

激光散射法具有粒徑測(cè)試范圍廣、受人為操作影響小、結(jié)果重現(xiàn)性好等特點(diǎn)；已有研究證實(shí)其用于控制乳糖的粒度，比傳統(tǒng)的篩分法更優(yōu)。本文運(yùn)用激光散射原理，采用濕法測(cè)量格列喹酮原料藥的粒度，該方法操作簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重復(fù)性好，已成功應(yīng)用于實(shí)際生產(chǎn)的質(zhì)量控制中。

參考文獻(xiàn)

[1]格列喹酮 .醫(yī)學(xué)百科[引用日期2017-05-10]

[2]國(guó)家藥典委員會(huì).2015年版《中國(guó)藥典》（三部）附錄 中國(guó)醫(yī)藥科技出版社。

（作者單位：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司）