朱碧連 林碩 楊旭斌 陳燕銘 曾龍驛 穆攀偉

【摘要】目的分析特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）的臨床特點及該癥合并嚴重胰島素抵抗的原因。方法分析1例非肥胖青少年IHH合并嚴重胰島素抵抗患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和基因檢測結(jié)果，并以“特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退/idiopathie hypogonadotropic hypogonadism”和“胰島素抵抗/insulin resistance”為檢索詞，在PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫檢索并分析相關(guān)文獻。結(jié)果該患者16歲，因“發(fā)現(xiàn)陰莖、睪丸小10余年”入院，有勃起，無遺精，無胡須、腋毛、陰毛。頸背可見黑棘皮樣改變，陰莖呈幼稚型。實驗室檢查顯示卵泡刺激素、黃體生成素、睪酮水平均低，促性腺激素釋放激素和人體絨膜促性腺激素興奮試驗均陽性，染色體核型為：男性，XY型?；驒z測：未發(fā)現(xiàn)染色體非整倍體變異及已知的、致病性明確的100 kb以上的微缺失/微重復(fù)變異。葡萄糖鉗夾實驗提示嚴重胰島素抵抗。檢索文獻，收集到IHH和胰島素抵抗相關(guān)的國內(nèi)外文獻共23篇，提示IHH可引起胰島素抵抗，但未見IHH合并胰島素抵抗的個案報道，有關(guān)IHH疾病的報道中較少出現(xiàn)胰島功能和代謝相關(guān)指標檢測。結(jié)論IHH合并嚴重胰島素抵抗較少見，臨床癥狀不典型。胰島素抵抗與IHH相關(guān)，兩者可相互作用，IHH患者常合并代謝異常，建議常規(guī)評估其胰島功能、糖代謝情況。

【關(guān)鍵詞】低促性腺激素性性腺功能減退；胰島素抵抗

Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism combined with severe insulin resistance： one case report and literature reviewZhu Bilian，Lin Shuo，Yang Xubin，Chen Yanming，Zeng Longyi，Mu Panwei Department of VIP Healthcare Center， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University，Guangzhou 510630，China

Corresponding author，Mu Panwei，Email： mpwsums@126com

【Abstract】ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism （IHH） and the cause of complicated with severe insulin resistance MethodsClinical manifestations， laboratory examination and genetic test results of one case of nonobese adolescent diagnosed with IHH complicated with severe insulin resistance were retrospectively analyzed Literature review was performed using the key words of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and insulin resistance in both English and Chinese from PubMed， SinoMed， CNKI， Wanfang data and Chongqing Vip databases ResultsThe 16year old patient was admitted due to the chief complaint of short penis and microorchidia for over 10 years He had erection function with no spermatorrhea， beard， pubic hair or armpit hair Black thorn skin was visible in his neck and the penis was ateliosis Laboratory tests demonstrated that the levels of FSH， LH and testosterone were low， and both GnRH and HCG stimulation tests yielded positive outcomes The chromosome karyotype was XY Genetic detection showed that there was no chromosome aneuploidy mutation or a known pathogenic microdeletion/microrepeated mutation of more than 100 kb The glucose clamp technique prompted severe insulin resistance A total of 23 literatures related to IHH and insulin resistance were retrieved， hinting that IHH can lead to insulin resistance， whereas no case of IHH complicated with insulin resistance has been reported In addition， insulin function and metabolismrelated index have been rarely investigated in IHH reports ConclusionsIHH complicated with severe insulin resistance has been rarely reported with atypical clinical symptoms Insulin resistance is associated with IHH and they can mutually interact IHH patients are likely to be complicated with metabolic disorder It is recommended to perform routine evaluation of insulin function and glucose metabolism

【Key words】Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism； Insulin resistance

低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是由多病因引起的以下丘腦垂體釋放激素障礙為特征的性激素缺乏癥。HH可分為特發(fā)性HH（IHH）和獲得性HH，以IHH最為常見。HH合并嚴重胰島素抵抗少有報道。我科近期收治1例IHH合并嚴重胰島素抵抗患者，現(xiàn)報告如下，并檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻作分析，旨在提高臨床醫(yī)師對IHH的認識，同時分析IHH與胰島素抵抗的關(guān)系。

對象與方法

一、1例IHH合并嚴重胰島素抵抗患者臨床資料的收集

我科于2017年8月診治1例IHH患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療等資料。

二、文獻檢索

以“特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退/idiopathie hypogonadotropic hypogonadism”與“胰島素抵抗/insulin resistance”為檢索詞，對PubMed、中國生物醫(yī)學(xué)文獻服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫中截至2018年4月1日的相關(guān)文獻進行檢索與分析。

結(jié)果

一、1例IHH合并嚴重胰島素抵抗患者的病例資料

1病史和體格檢查

患兒男，16歲，因“發(fā)現(xiàn)陰莖、睪丸小10余年”于2017年8月2日入我院?；颊咦阍马槷a(chǎn)，出生體質(zhì)量不詳，母乳喂養(yǎng)，學(xué)習(xí)成績尚可。11年前，父母發(fā)現(xiàn)患兒陰莖、睪丸較同齡人小，多次于當?shù)蒯t(yī)院兒科就診，未予特殊處理。2年前患兒開始出現(xiàn)體質(zhì)量、身高明顯增長，體質(zhì)量在2年內(nèi)增加10 kg，身高增長15 cm，間有晨勃。無胡須、陰毛、腋毛生長，無喉結(jié)突出，無變聲，無遺精。11年前曾因“鞘膜積液”在當?shù)蒯t(yī)院行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)良好?；純簾o遺傳病史，父母非近親結(jié)婚，父親身高160 cm，體質(zhì)量65 kg，14歲進入青春期。母親身高153 cm，體質(zhì)量60 kg，于13歲月經(jīng)來潮，進入青春期。患兒有1妹妹，生長發(fā)育正常。無肥胖、糖尿病家族史。

入院體格檢查：血壓103/59 mm Hg（1 mm Hg=0133 kPa），身高168 cm，體質(zhì)量67 kg，BMI 2374 kg/m2，腰圍91 cm，臀圍91 cm，腰臀比1∶1。坐高83 cm，指尖距171 cm，上部量79 cm，下部量89 cm。神志清晰，對答切題?？诖?、硬腭和軟腭未見明顯異常，發(fā)音清晰。全身皮膚黏膜彈性好，無紫紋，頸背可見黑棘皮樣改變（圖1），無胡須、腋毛、陰毛。甲狀腺不大，未聞及血管雜音。未觸及喉結(jié)。心、肺、腹無特殊。陰莖呈幼稚型，長3 cm，睪丸觸之較軟，容量約3 ml。Tanner分期Ⅰ期。嗅覺檢查無異常。生理反射存在，病理反射未引出。

2實驗室及輔助檢查

血、尿、糞常規(guī)均無明顯異常。常規(guī)生化檢查示：AST 36 U/L，ALT 67U/L，堿性磷酸酶2840 U/L，尿酸491 μmol/L，總膽固醇444 mmol/L，甘油三酯216 mmol/L，LDLC 292 mmol/L。性激素6項：睪酮239 nmol/L（我院正常參考值84～287 nmol/L），促黃體生成激素（LH）020 mIU/ml（15～93 mIU/ml），卵泡刺激素（FSH）155 mIU/ml（14～181 mIU/ml），雌二醇7923 pmol/L（<1461 pmol/L），孕酮141 nmol/L（089～388 nmol/L），垂體泌乳素3892 μIU/ml（48～375 μIU/ml）。血漿皮質(zhì)醇水平正常，節(jié)律存在，促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）正常。每日尿量800 ml。胰島素樣生長因子1（IGF1）185 ng/ml（111～903 ng/ml），類胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白3（IGFBP3）5 010 ng/ml （2 400～9 500 ng/ml）。甲狀腺功能無明顯異常。

OGTT顯示存在胰島素抵抗（表1），促性腺激素釋放激素（GnRH）刺激試驗提示LH和FSH逐漸升高（表2），低血糖刺激試驗顯示生長激素逐漸升高（表3），人絨毛膜促性腺激素（HCG）刺激試驗顯示興奮不良（表4），正葡萄糖鉗夾試驗顯示存在嚴重胰島素抵抗（表5）。腕關(guān)節(jié)左側(cè)正側(cè)位X線片：左手諸骨骨質(zhì)未見明確病變征象，骨齡在正常范圍內(nèi)。膝關(guān)節(jié)左側(cè)正側(cè)位X線片：左膝關(guān)節(jié)骨質(zhì)未見異常，骨骺未閉合。腹部及盆腔彩色多普勒超聲檢查（彩超）提示：脂肪肝聲像，前列腺偏小，雙側(cè)精囊腺顯示欠清；左側(cè)睪丸33 mm×15 mm×21 mm，右側(cè)睪丸31 mm×14 mm×21mm，雙側(cè)睪丸位于陰囊偏上方，其內(nèi)未見明顯占位病變；雙側(cè)附睪超聲檢查無明顯異常；雙側(cè)精索靜脈無擴張。頭顱垂體MRI平掃+增強掃描無明顯異常，嗅球、嗅束無明顯異常。雙能X線HOLOGIC體脂成分儀測定：脂肪指數(shù)81，瘦質(zhì)指數(shù)150，全身脂肪百分比349%，腹部脂肪百分比396%，臀部脂肪百分比338%，腹臀比12∶1。核素骨密度檢查提示正常。染色體核型：男性，XY型。將患者血液樣本送外單位行全基因組測序（WGS）檢測，結(jié)果提示：未發(fā)現(xiàn)染色體非整倍體變異及已知的、致病性明確的100 kb以上的微缺失/微重復(fù)變異。結(jié)合上述結(jié)果，診斷為：①IHH；②胰島素抵抗；③脂肪肝；④高尿酸血癥。給予HCG 2 000 U肌內(nèi)注射治療，每周2次。

二、IHH合并胰島素抵抗的相關(guān)文獻檢索結(jié)果

在SinoMed、CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫共檢索出中文文獻14篇。在PubMed上檢索出英文文獻9篇。綜合文獻結(jié)果，將收集到資料齊全的國內(nèi)外IHH合并胰島素抵抗患者的研究匯總?cè)缦拢ū?）。IHH青年男性患者比健康同齡男性更易出現(xiàn)胰島素抵抗、血脂水平升高[1]。GnRH脈沖治療可減輕男性IHH患者的胰島素抵抗，改變其體脂分布[2]。

討論

男性超過14歲青春期發(fā)育不完全或仍未啟動稱為青春期發(fā)育延遲。當男性骨齡大于12歲或生物年齡大于18歲時，尚無第二性征出現(xiàn)，睪酮<347 mmol/L，且FSH、LH正常或降低，可診斷為HH[78]。本例患者生物年齡16歲，2年前開始出現(xiàn)體質(zhì)量、身高明顯增加，且間有晨勃，無明顯第二性征，無遺精，陰莖短小，睪丸小，血中睪酮、LH和FSH水平低，首先考慮HH。由于患者仍處于青春發(fā)育期，我們又對其行GnRH刺激試驗，F(xiàn)SH、LH明顯升高，提示可被興奮，即垂體功能及靶腺功能尚正常，考慮HH，結(jié)合患者無體質(zhì)性青春發(fā)育延遲的家族史，其骨齡已經(jīng)達到正常范圍（16周歲），且找不到明確的病因，IHH診斷基本成立[9]。

IHH是臨床少見疾病，發(fā)病率約為1/10 000，男女比例約為5∶1[10]。本例患者血糖水平正常，合并有血脂異常和高尿酸血癥，OGTT和葡萄糖鉗夾試驗顯示患者存在嚴重的胰島素抵抗，但患者年齡小，體型正常，無明顯肥胖，無糖尿病家族史，因此考慮其胰島素抵抗可能和IHH有關(guān)。目前對于IHH和胰島素抵抗的研究較少，其相關(guān)機制尚未明確。國外Naharci等[11]對24例IHH與20例健康男性的對比研究顯示，IHH體內(nèi)脂肪含量、胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）更高，提示IHH患者的胰島素抵抗更嚴重。國內(nèi)楊旭斌等[12]對10例IHH患者進行胰島功能檢測，發(fā)現(xiàn)IHH組患者空腹胰島素、餐后2 h胰島素、HOMAIR、胰島β細胞功能指數(shù)明顯高于正常組。以上研究均顯示，IHH患者的胰島功能抵抗相較于性激素功能正常的患者更嚴重。迄今對于IHH導(dǎo)致胰島素抵抗的機制尚未清楚。有研究顯示，合并有低睪酮血癥的IHH年輕男性患者，更容易出現(xiàn)代謝綜合征、空腹血糖受損且心血管死亡風(fēng)險會增加[13]。Corona等[14]的研究顯示，在男性患者中，性腺功能減退所致的低性激素結(jié)合蛋白和低雄激素與胰島素抵抗明顯相關(guān)。Bayram等[5]發(fā)現(xiàn)，使用HCG治療IHH患者后，其胰島素抵抗、甘油三酯水平和腰臀比均明顯改善。相反的，胰島素抵抗也可能導(dǎo)致HH。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的任何環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙，均會減弱胰島素的生理作用，導(dǎo)致胰島素抵抗[15]。在敲除胰島素受體神經(jīng)元的小鼠中，可出現(xiàn)嚴重的胰島素抵抗和HH，胰島素能夠促進GnRH的分泌，因此胰島素抵抗可能在GnRH神經(jīng)分子水平上引起IHH。HH與胰島素抵抗可以相互作用，加重病情。

綜上所述，對于IHH患者，除了性激素的補充治療，還應(yīng)該針對胰島素抵抗進行早期篩查，以免導(dǎo)致更為嚴重的后果。

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