王晨 張宏 沈浩

[摘要]多個臨證前期證據(jù)表明麻醉藥物的作用可能對術(shù)后認知功能有一定影響，尤其對于依賴海馬的空間記憶和學習功能。其作用方式可能通過多種途徑，且不同藥物的影響結(jié)果不同。本文從結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元凋亡、神經(jīng)傳導(dǎo)、血腦屏障等方面對麻醉藥導(dǎo)致術(shù)后認知功能改變的海馬內(nèi)機制研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]麻醉藥；術(shù)后認知功能；海馬；神經(jīng)炎癥

[中圖分類號] R473.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）5（a）-0020-04

[Abstract]Preclinical investigations demonstrated that postoperative memory functions may be influenced by anesthetics，especially the spatial memory and learning functions of hippocampus.Different anesthetics may have different pathways and outcomes on postoperative cognitive functions.This review discuss the recent progress of anesthetics influence on postoperative hippocampal cognitive dysfunction，mainly in the pathways of structure basics，neuroinflammation，neuronal apoptosis，nerve conduction and blood brain barrier.

[Key words]Anesthetics；Postoperative cognition；Hippocampus；Neuroinflammation

不斷有臨癥前期和臨床證據(jù)顯示，手術(shù)和麻醉可能與認知障礙的發(fā)生和進展有關(guān)。術(shù)后認知功能障礙（POCD）包含了一系列的臨床表現(xiàn)，特點是麻醉和手術(shù)后神經(jīng)生理學表現(xiàn)下降。程度可能從輕度、短暫的臨床癥狀到嚴重、持久的損害[1-2]。雖然臨床證據(jù)顯示POCD可能與手術(shù)關(guān)系更密切，但是嚙齒動物研究顯示POCD的發(fā)生可能與麻醉對中樞神經(jīng)的刺激直接相關(guān)，所以越來越多的研究關(guān)注麻醉與認知疾患發(fā)展的關(guān)系。

POCD中記憶和信息處理功能下降是最多涉及到的，依賴于海馬結(jié)構(gòu)的空間記憶受到影響，其他認知功能領(lǐng)域包括視覺記憶和逆反學習（取決于紋狀體功能）也受到影響，然而后者的損害通常是短暫的[3]。這些結(jié)果顯示在年輕成年大鼠中，只有空間學習和記憶受到手術(shù)影響，提示依賴海馬的認知功能尤其易受手術(shù)所致的損害。

麻醉藥對海馬的作用存在多種途徑，不同麻醉藥對認知功能有不同影響，本文對最近的麻醉藥導(dǎo)致的認知功能改變的海馬機制研究進展作一回顧。

1麻醉藥對海馬和海馬外認知功能的影響

神經(jīng)炎癥和修復(fù)機制可能在不同的腦區(qū)內(nèi)遵循不同的通路（即不同的小膠質(zhì)細胞激活方式）。除了海馬的空間記憶以外，紋狀體、杏仁核鬧、腦皮質(zhì)的認知功能在POCD中也受到影響，然而海馬的認知功能的損害是占主導(dǎo)的[3]。

1.1海馬依賴性認知功能

鹵族吸入麻醉藥如異氟醚、七氟醚和地氟醚，主要影響認知功能中的空間學習和記憶方面，而這些認知領(lǐng)域高度依賴于海馬。Bilotta等[4-5]發(fā)現(xiàn)吸入麻醉藥在海馬通過過度激活α5GABAA受體，拮抗谷氨酸受體，抑制谷氨酸釋放從而妨礙正常的受記憶調(diào)節(jié)的生理功能。揮發(fā)性麻醉藥顯示可以增加老齡嚙齒動物的海馬細胞炎癥和凋亡，同時產(chǎn)生相應(yīng)的海馬依賴性腦功能的損害[6]。

1.2非海馬依賴性認知功能

揮發(fā)性麻醉藥是否影響其他主要不依靠于海馬的認知功能，例如對于主要依賴前腦皮質(zhì)和紋狀體的認知方面的認知：序列學習，動機和行為抑制。Hovens等[3]發(fā)現(xiàn)額外的暴露對所有的動作任務(wù)沒有可見的影響。顯示單次和重復(fù)的異氟醚暴露不會損害老年大鼠的行為、學習和情感表現(xiàn)，提示與異氟醚相關(guān)的損害可能不是針對所有的認知方面，而是選擇性的主要針對海馬依賴性的空間記憶過程。

2海馬認知功能下降的結(jié)構(gòu)易感因素

Price等[7]發(fā)現(xiàn)功能核磁成像（fMRI）顯示術(shù)前的海馬白質(zhì)疏松/裂隙與POCD的發(fā)生相關(guān)性顯著。Kant等[8]發(fā)現(xiàn)在MRI評估神經(jīng)退行性病變的一系列指標中，大腦半球和區(qū)域性腦的體積改變指標未顯示與POCD有相關(guān)性；而神經(jīng)血管性改變，如白質(zhì)高信號和腦梗死與POCD相關(guān)程度高，并可識別患者是否具有POCD高風險。

3神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥包含小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元的激活，同時前炎因子產(chǎn)生增加，被認為是神經(jīng)退行性病變的關(guān)鍵致病因素[9]。多種圍術(shù)期因素，包括手術(shù)創(chuàng)傷和吸入麻醉藥可促進神經(jīng)炎癥導(dǎo)致POCD的進程。

3.1海馬線粒體逆行信號

吸入麻醉藥異氟醚導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開放，線粒體膜電位下降，從而線粒體逆行信號可能被激活。這是一種適應(yīng)性機制使信號從功能障礙的線粒體傳導(dǎo)到細胞核來激活目標基因的表達[10]。鈣調(diào)磷酸酶（CaN）在發(fā)起線粒體逆行信號中起重要作用，細胞核因子（NF-κB）存在于在CaN信號中，Li等[11]研究了中線粒體逆行信號在異氟醚誘導(dǎo)的老年大鼠海馬神經(jīng)炎癥和認知損害中的作用，同時調(diào)查了CaN和NF-κB在異氟醚誘導(dǎo)的海馬神經(jīng)炎癥和認知損害中的作用。結(jié)果顯示異氟醚導(dǎo)致的海馬線粒體功能障礙和激活的CaN進一步導(dǎo)致NF-κB的激活，從而導(dǎo)致白介素IL-1β的表達，與大鼠的認知損害相關(guān)。相反，抑制CaN和NF-κB可減輕異氟醚導(dǎo)致的神經(jīng)炎癥和認知損害。

3.2右美托咪定（DEX）的抗海馬炎癥作用

多項研究提示DEX具有腦保護作用。Qian等[12]調(diào)查了DEX對于老年大鼠全麻大手術(shù)創(chuàng)傷引起的POCD是否具有預(yù)防作用。結(jié)果顯示麻醉本身可導(dǎo)致術(shù)后第1天輕度認知功能障礙，大鼠的認知功能在術(shù)后第1天和第3天顯著下降，而使用DEX可顯著改善。DEX能顯著逆轉(zhuǎn)脾切除所致的海馬中IL-1β、TNF-α、Bax和caspase-3的升高，提示海馬炎癥反應(yīng)和神經(jīng)元細胞凋亡可能有助于POCD，而選擇性α2受體激動劑有保護作用。

4神經(jīng)元凋亡

麻醉藥物包括氯胺酮、咪唑安定和異氟醚，通過調(diào)節(jié)特定的配體門控通道改變突觸功能，主要是GABA A型受體和谷氨酸受體的NMDA亞型，從而導(dǎo)致神經(jīng)元細胞凋亡以及干擾神經(jīng)元蛋白表達[13]。

4.1細胞調(diào)亡蛋白酶caspase 3激活

Liu等[14]發(fā)現(xiàn)隨著濃度升高和時間延長，異氟醚可能通過誘發(fā)細胞凋亡蛋白酶的活化和細胞凋亡而導(dǎo)致神經(jīng)毒性。低濃度2 h內(nèi)的異氟醚可導(dǎo)致海馬特異性NR2B亞單位成分的升高和p-ERK1/2與總ERK1/2比值升高，產(chǎn)生海馬依賴性認知改善。而高濃度異氟醚超過4 h可能導(dǎo)致NR2B下降，p-ERK1/2與總ERK1/2比值下降，從而導(dǎo)致認知損害。

4.2 DEX抑制神經(jīng)元凋亡

圍術(shù)期應(yīng)激致使海馬神經(jīng)元過度興奮，從而導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，被認為是導(dǎo)致POCD的尤為重要的原因[15]。Xiong等[16]發(fā)現(xiàn)DEX可能通過抑制神經(jīng)的過度興奮改善大鼠術(shù)后認知功能，其機制可能為通過抑制relaxin-3和c-fos的表達。與對照組相比，術(shù)中給予DEX的大鼠，其海馬CA1區(qū)的relaxin-3和c-fos陽性神經(jīng)元更少，海馬神經(jīng)元凋亡更少。

5海馬神經(jīng)傳導(dǎo)損害

神經(jīng)傳導(dǎo)體系損害的發(fā)病機制非常復(fù)雜，其中包含了多種功能和代謝通路。

5.1抑制長時程增強（LTP）

根據(jù)POCD發(fā)病機制的神經(jīng)傳導(dǎo)機制，基礎(chǔ)研究提示術(shù)后記憶缺陷可能是由海馬α5GABAARs受體上調(diào)所致，從而抑制了LTP[17]。而大多數(shù)麻醉藥是抑制性GABAARs的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，這些受體的亞型與一些認知行為相關(guān)。

μ-阿片受體在海馬中間神經(jīng)元中高度表達，被認為是海馬神經(jīng)元之間突觸可塑性功能障礙的關(guān)鍵因素[18]。Tian等[19]調(diào)查了芬太尼，一種阿片受體的強激動劑，在體外急性暴露和洗脫過程中，對海馬Schaffer附屬CA1旁路突觸可塑性的效應(yīng)。結(jié)果顯示急性芬太尼劑量依賴性的增加區(qū)域性興奮突觸后電位（fEPSPs），這可以被預(yù)先給予木防己苦毒素（picrotoxin）或者阿片受體拮抗劑CTOP而預(yù)防，但是picrotoxin不能防止已經(jīng)受芬太尼損害的突觸LTP。芬太尼急性暴露和洗脫增加海馬CA1區(qū)的興奮性，取決于阿片受體激活后解除抑制的中間神經(jīng)元，此外芬太尼急性暴露和洗脫可調(diào)節(jié)突觸可塑性。

5.2谷氨酸能突觸傳遞（興奮性突觸傳遞）

普遍認為谷氨酸系統(tǒng)在神經(jīng)認知損害中起至關(guān)重要的作用，Qu等[20]發(fā)現(xiàn)海馬中增加的谷氨酸鹽濃度和谷氨酸轉(zhuǎn)運體（GLAST）上調(diào)與異氟醚在成年大鼠中導(dǎo)致的空間學習/記憶損害有關(guān)。

5.3影響突觸可塑性

Ling等[21]發(fā)現(xiàn)七氟醚減少突觸后密集區(qū)蛋白（PSD）-95在內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（mPFC）中的表達，前者與神經(jīng)鏈接蛋白，谷氨酸能受體和鉀通道有相互作用，且在突觸可塑性中起了至關(guān)重要的作用。CaN過度激活抑制了突觸可塑性和記憶形成。在CaN激活后，活化T細胞核因子（NFAT）輸入細胞核指導(dǎo)下游基因，也影響神經(jīng)元和突觸功能。神經(jīng)中毒和認知損害疾病如阿爾茲海默中包含異常的CaN/NFAT信號。Ni等[22]發(fā)現(xiàn)異氟醚可能導(dǎo)致海馬CaN/NFAT信號的激活，其機制為異氟醚導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜表面IP3R受體過度激活，使鈣從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)漏出，同時異氟醚也能增加bax/bcl-2比例和激活caspase 3，這又反過來作用于IP3R導(dǎo)致更持久的鈣流出，這些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體依賴性旁路導(dǎo)致細胞內(nèi)鈣超載從而激活CaN/NFAT。同時發(fā)現(xiàn)CaN抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）能顯著減輕異氟醚導(dǎo)致的海馬中異常CaN/NFATc4信號，避免了大鼠相關(guān)空間學習和記憶的損害，提示海馬CaN/NFAT信號是異氟醚介導(dǎo)認知損害的上游機制，且提供了有潛力的POCD治療目標和可能的治療方法。

5.4預(yù)見性生物指標

Hu等[23]在異氟醚處理的大鼠的海馬中發(fā)現(xiàn)N，N-二甲基乙酰胺、乙酰乙胺、天冬氨酸、羥基丁二酸和樹膠糖酸水平的改變。這些改變對尋找POCD的發(fā)生和進展的預(yù)見性生物指標或許有幫助。

6血-腦脊液屏障（BBB）破壞

BBB破壞可導(dǎo)致腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常和神經(jīng)元功能障礙，能增加POCD的風險[24]。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）和其靶基因血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）可被吸入麻醉藥激活。Cao等[25]發(fā)現(xiàn)海馬HIF-1α/VEGF信號是異氟醚介導(dǎo)認知損害的上游信號，HIF-1α在異氟醚介導(dǎo)的BBB破壞和導(dǎo)致的認知損害中起作用。暴露于1.5%的異氟醚4 h的20月齡大鼠，其血管通透性增加，BBB超微結(jié)構(gòu)分裂，同時腦血管緊密連接蛋白閉合蛋白和IV型膠原發(fā)生退化；海馬HIF-1α和VEGF蛋白以及金屬蛋白酶（MMP-2）被激活。HIF-1α的藥理阻滯劑YC-1能顯著抑制HIF-1α、VEGF 和MMP-2的表達，減輕BBB破壞的嚴重程度。YC-1預(yù)處理也能顯著改善異氟醚介導(dǎo)的認識下降，有潛在的預(yù)防和治療作用。

目前對于麻醉藥物與POCD關(guān)系的研究多限于臨床前研究。POCD的多因素病因包含了發(fā)病因素和保護機制間的不平衡。雖然臨證前期和臨床證據(jù)之間缺乏一致性，但是提示了麻醉藥物對認知功能有急性損害，但可能通過未知的代償機制得以緩解。今后應(yīng)更深入的研究炎癥內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)相關(guān)機制，尤其是在阻斷炎癥進程方面，做到干預(yù)POCD發(fā)病的級聯(lián)反應(yīng)。另外，應(yīng)著眼于對誘發(fā)因素以及預(yù)見性和保護性生物標記物做進一步的研究。

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