張靈云 藍(lán)宇 王玘 樊宇靖 張?jiān)孪?司小北

北京積水潭醫(yī)院消化內(nèi)科（北京 100096）

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是全球性疾病，因與消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織（MALT）淋巴瘤及其他胃內(nèi)外疾病相關(guān)而備受關(guān)注［1］。但近年來，由于Hp對(duì)多種抗生素耐藥率的增加，對(duì)其根除治療越來越困難。最新的國內(nèi)外共識(shí)意見［1-2］推薦的鉍劑四聯(lián)根除方案多以阿莫西林為基礎(chǔ)，認(rèn)為根除Hp的抗生素中只有阿莫西林耐藥率低且可獲得［3］，是Hp根除效果的重要保證。但對(duì)于青霉素過敏的患者，尚缺乏理想的治療方案。而國際上普遍認(rèn)可的以四環(huán)素、甲硝唑?yàn)榛A(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)方案，可能是青霉素過敏患者的較好選擇，但因四環(huán)素的副作用大及不可獲得性，難以在我國推廣。米諾環(huán)素是半合成四環(huán)素，副作用較小。體外的藥敏研究發(fā)現(xiàn)，Hp對(duì)米諾環(huán)素的敏感性較好，與四環(huán)素類似［4］。筆者的前期研究顯示其與阿莫西林組合的鉍劑四聯(lián)方案對(duì)Hp復(fù)治患者有不錯(cuò)的根除效果［5-6］。但甲硝唑的體外耐藥率亦高，其與米諾環(huán)素聯(lián)合的根除效果如何，尚無很好的臨床研究。本研究中以米諾環(huán)素替代四環(huán)素，擬觀察以米諾環(huán)素、甲硝唑組合為基礎(chǔ)的鉍劑四聯(lián)方案在Hp感染根除患者中的根除率、安全性、依從性等情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2016年10月至2017年10月之間在北京積水潭醫(yī)院就診的Hp感染患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）13C尿素呼氣試驗(yàn)（13C?UBT）檢測(cè)、胃黏膜組織快速尿素酶試驗(yàn)或病理切片染色陽性的患者；（2）既往未接受過Hp根除治療；（3）年齡18 ～75歲；（4）充分知情，同意參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組前4周曾服用可能影響研究結(jié)果的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑（PPI）、鉍劑或抗生素等；（2）惡性腫瘤患者；（3）上消化道手術(shù)病史患者；（4）有嚴(yán)重肝腎功能損傷等系統(tǒng)性疾病患者；（5）對(duì)本研究中所用藥物過敏者（青霉素過敏患者除外）；（6）妊娠及哺乳期婦女；（7）長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或非甾體消炎藥患者。

1.2 分組及治療方案青霉素不過敏的患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組；青霉素過敏患者，就近調(diào)整隨機(jī)數(shù)字表順序，納入觀察組。觀察組的具體用藥方案為：雷貝拉唑腸溶片（衛(wèi)材中國藥業(yè)，10 mg，每日2次）+米諾環(huán)素（惠氏-百宮，0.1 g，每日2次）+甲硝唑（山西亞寶藥業(yè)，0.4 g，每日3次）+復(fù)方鋁酸鉍顆粒（遼寧奧達(dá)制藥，2.6 g，每日2次）；療程14 d。對(duì)照組的具體方案為：抗生素選用阿莫西林（昆明貝克諾頓制藥，1.0 g）+克拉霉素（上海雅培制藥，0.5 g），雷貝拉唑腸溶片及復(fù)方鋁酸鉍顆粒用法同觀察組，均為每日2次，療程14 d。

1.3 療效和安全性評(píng)估治療結(jié)束后3～7 d隨訪患者用藥的不良反應(yīng)及依從性；4～12周復(fù)查13C?UBT，若為陰性判斷為Hp被根除。Hp根除率計(jì)算分別用意向性治療分析（ITT）和遵循方案分析（PP）。依從性是通過患者實(shí)際服用藥片數(shù)量占應(yīng)服用藥片數(shù)量的百分比計(jì)算。依從性不足80%被認(rèn)為依從性差，不計(jì)入PP分析［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用的是SPSS 19軟件計(jì)量資料間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用Pearson′sχ2或Fisher精確檢驗(yàn)。主要的觀察指標(biāo)是兩組患者的根除率、不良反應(yīng)發(fā)生率、依從性和對(duì)根除率的影響因素。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料本研究共納入患者189例，全部進(jìn)行ITT分析，其中觀察組94例，對(duì)照組95例。觀察組中有2例患者失聯(lián)，2例患者因頭暈惡心明顯自行停藥，共90例患者完成最終治療與隨訪，納入PP分析；對(duì)照組有2例患者失聯(lián)，1例患者拒絕復(fù)查，1例患者依從性差，予以剔除，共91例納入PP分析。兩組患者在基線資料方面匹配較好（表1）。

表1 兩組患者的基線資料Tab.1 Thebaseline demographic data 例（%）

2.2 根除率及影響因素按照ITT分析，觀察組、對(duì)照組的根除率分別為84.0%（79/94）和83.2%（79/95），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.027，P=0.870）；根據(jù)PP分析，觀察組、對(duì)照組的根除率分別為87.8%（79/90）和86.8%（79/91），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.038，P=0.846）。分析各因素對(duì)根除率的影響發(fā)現(xiàn)，隨年齡的增加，根除率有增加趨勢(shì)，但各因素對(duì)根除率均無顯著影響（表2）。

2.3 安全性及依從性兩組患者不良反應(yīng)的總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。觀察組患者不良反應(yīng)以頭暈、惡心為主，大部分程度輕，可以耐受，其中2例患者程度較重，中途停藥，未完成治療；對(duì)照組不良反應(yīng)主要為口苦的味覺異常，無患者因不良反應(yīng)停藥。本研究中除失聯(lián)及中途停藥的患者外，只有對(duì)照組1例患者用藥依從性不足80%，予以剔除，余患者用藥依從性均≥90%。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，含米諾環(huán)素及甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案可以達(dá)到與阿莫西林聯(lián)合克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案相似的Hp根除率，療效較為理想，但頭暈惡心的反應(yīng)較為明顯，主要推薦用于青霉素過敏的患者。

表2 兩組患者的根除率比較Tab.2 Comparisons of eradication rates of the two groups%（例）

表3 安全性分析Tab.3 Safetyanalysis 例（%）

目前，全球的Hp感染率都很高，尤其是在經(jīng)濟(jì)衛(wèi)生欠發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)，我國的Hp感染率達(dá)50%以上［8］。因Hp感染與消化性潰瘍、胃癌、MALT淋巴瘤等疾病之間的密切相關(guān)性，目前眾多的國內(nèi)外指南均推薦應(yīng)對(duì)Hp感染者予以積極的根除治療。但近年來，Hp的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)重，導(dǎo)致其根除越來越困難。北京近期的一項(xiàng)研究顯示［3］，Hp對(duì)阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星和四環(huán)素的耐藥率分別為4.4%、52.6%、54.8%、63.4%和7.3%。在此高耐藥的背景下，我國第五次全國共識(shí)意見［1］已不推薦經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)或是含克拉霉素和甲硝唑的非鉍劑四聯(lián)方案，而主要推薦以阿莫西林或四環(huán)素為基礎(chǔ)的鉍劑四聯(lián)方案；而對(duì)青霉素過敏的患者，推薦應(yīng)用以四環(huán)素或克拉霉素為基礎(chǔ)的四聯(lián)方案。但克拉霉素的耐藥率逐年升高，成為一個(gè)瓶頸限制了其臨床應(yīng)用，而四環(huán)素與甲硝唑組合的經(jīng)典四聯(lián)方案再次受到推薦和關(guān)注［1］。此方案中甲硝唑的耐藥率近年來相對(duì)穩(wěn)定，且增加劑量可以在一定程度上克服其耐藥情況［9］，但由于四環(huán)素的副作用大及不可獲得性，使得該方案在臨床的應(yīng)用也受到限制，本研究中應(yīng)用半合成的四環(huán)素，即米諾環(huán)素來代替四環(huán)素，與甲硝唑組合為“新標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)”，希望能避開四環(huán)素的限制，又能充分發(fā)揮“標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)”的根除效果。

米諾環(huán)素在臨床中的應(yīng)用較為廣泛，是皮膚科痤瘡等疾病治療的常用藥物，藥效強(qiáng)，副作用較小，安全性較四環(huán)素高，且半衰期長，可每日2次用藥，使用方便，患者依從性較好。既往體外藥敏研究發(fā)現(xiàn)，Hp對(duì)米諾環(huán)素耐藥率低，與四環(huán)素相似［4，10］。在臨床中也不乏有根據(jù)藥敏選用的含米諾環(huán)素的三聯(lián)方案，成功根除多重耐藥的Hp感染的個(gè)案報(bào)道［11-13］。目前關(guān)于米諾環(huán)素在Hp感染中應(yīng)用的臨床研究多針對(duì)復(fù)治患者。筆者的前期研究顯示在Hp復(fù)治患者中，應(yīng)用含米諾環(huán)素/阿莫西林的鉍劑四聯(lián)方案，根除率為79.4%（ITT分析）和84.1%（PP分析）［5-6］，療效較為理想。但也有不同的研究結(jié)果報(bào)道。意大利的一項(xiàng)研究納入了45例行三線治療的Hp感染患者［14］，隨機(jī)分為兩組：雷貝拉唑/利福布汀/米諾環(huán)素/鉍劑組和雷貝拉唑/替硝唑/米諾環(huán)素/鉍劑組，療程均為10 d，兩組患者的根除率分別為ITT分析77.7%、51.9%和PP分析84.0%、51.9%，提示含米諾環(huán)素及甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案根除效果并不理想，考慮其原因，可能主要與研究對(duì)象的高耐藥有關(guān)，但也可能受到了療程只有10 d的影響，本研究主要針對(duì)Hp初治患者，療程延長為14 d，結(jié)果顯示，米諾環(huán)素與甲硝唑組合的鉍劑四聯(lián)方案，可取得與標(biāo)準(zhǔn)的含阿莫西林、克拉霉素的鉍劑四聯(lián)方案相似的根除率，高于Hp復(fù)治患者［5-6］。提示對(duì)于初治的青霉素過敏Hp感染患者，含米諾環(huán)素/甲硝唑的“新標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)”是一個(gè)可選的治療方案。

本研究中對(duì)Hp感染根除率的影響因素的觀察發(fā)現(xiàn)，隨年齡的增加，根除率有升高趨勢(shì)，可能與高齡患者對(duì)于Hp感染的重視及依從性更好有關(guān)。目前國際上關(guān)于年齡對(duì)根除率的影響尚無定論。NEVILLE等［15］的研究提示，Hp感染的根除率隨年齡增長而下降，而在TREIBER等［16］的研究中，低年齡者根除率則較低。其他因素對(duì)根除率影響不大。既往曾有研究提示，消化性潰瘍患者較非消化性潰瘍患者的根除率升高［17］；吸煙則通過促進(jìn)胃酸分泌、影響抗生素活性而降低Hp感染的根除率［18］，但本文中無類似現(xiàn)象，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，尚需更大樣本的研究來明確根除率的可能影響因素。

本研究顯示兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。以米諾環(huán)素、甲硝唑?yàn)榛A(chǔ)的鉍劑四聯(lián)方案的患者的主要不良反應(yīng)為頭暈和惡心。其中頭暈可能主要與米諾環(huán)素可逆的前庭神經(jīng)反應(yīng)有關(guān)，表現(xiàn)為眩暈、耳鳴、共濟(jì)失調(diào)伴惡心、嘔吐等前庭功能紊亂，常發(fā)生于最初用藥時(shí)，一般停藥24～48 h后可恢復(fù)。本研究中所有觀察組患者在停藥24 h后均無明顯頭暈癥狀。而惡心癥狀可能來源于甲硝唑，在停藥后也能很快消失。2例停藥患者在停藥24 h后不適癥狀也基本消失，本方案用藥時(shí)無明顯后遺癥狀，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

總之，本研究顯示含米諾環(huán)素、甲硝唑的鉍劑四聯(lián)方案在Hp初治患者中取得了與含阿莫西林和克拉霉素方案相似的根除率，安全性尚可，推薦作為青霉素過敏的Hp感染患者的選擇。但本研究樣本量不大，為單中心臨床研究，沒有做Hp的培養(yǎng)及藥敏檢測(cè)，關(guān)于此方案的應(yīng)用尚需更大樣本的多中心臨床研究明確。