郭舜奇 王文亮 羅燕華 范景如

汕頭市中心醫(yī)院（中山大學附屬汕頭醫(yī)院）1急診科，2心內(nèi)科（廣東汕頭 515031）

急性心肌梗死（AMI）是病死率高的心血管疾病危重癥，經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）是當前救治AMI的主要治療策略。PCI使住院的AMI患者1個月內(nèi)的病死率相對于常規(guī)藥物治療時期的10%下降到了PCI術(shù)后再灌注時期的約5%［1］，也就是“時間就是心肌，時間就是生命”這句話的來源［2］，但也存在另外的問題，即時間窗內(nèi)PCI術(shù)后仍出現(xiàn)危及生命的不良心血管事件，這便是PCI術(shù)后再灌注出現(xiàn)的新治療難點，即心肌缺血仍可能進行性加重，從而出現(xiàn)心衰加重或惡性心律失常等危及生命的嚴重并發(fā)癥，其中無復流現(xiàn)象是主要原因，它是指冠狀動脈血流突發(fā)中止、血管閉塞后通過PCI再次開通，心肌組織仍未得到有效的灌注［3］，冠脈造影結(jié)果表現(xiàn)為開通后冠脈中前向血流顯著減慢，此時已不存在明顯的狹窄殘余、冠脈痙攣或夾層、或血管內(nèi)血栓形成［4］。此時心肌未得到實質(zhì)上的灌注，此類患者預后極差，是再灌注治療的難點之一，因此，心臟微循環(huán)的灌注得到完全的恢復是PCI術(shù)后治療是否成功的最終評判標準，目前治療方法有：介入性清除微血栓、血管擴張劑、鈣離子阻滯劑及相關(guān)抗血小板藥物，這些都是AMI患者PCI術(shù)后無復流治療的國內(nèi)外研究的熱點之一。國內(nèi)外早有硝酸甘油冠脈內(nèi)應用的研究，也取得了積極的效果，冠脈內(nèi)前列地爾的應用研究一樣有樂觀的結(jié)果。本文旨在研究在出現(xiàn)慢血流及無再流現(xiàn)象的冠狀動脈內(nèi)聯(lián)合給予前列地爾及硝酸甘油對TIMI血流、心肌灌注、左心結(jié)構(gòu)和功能的影響以及與兩藥各自單用的比較，為如何提高AMI患者PCI術(shù)后無再流或慢血流的救治效果進行一些探索。

1 資料與方法

1.1 一般資料2011年12月至2016年12月我院共收治的836例急性冠脈綜合征經(jīng)皮冠脈支架植入術(shù)（PCI）患者，其中術(shù)中出現(xiàn)慢血流及無再流現(xiàn)象患者共65例，選擇隨機數(shù)字表法，隨機分為兩組：硝酸甘油組30例，單獨應用硝酸甘油；前列地爾組35例，冠脈內(nèi)聯(lián)合應用硝酸甘油和前列地爾。硝酸甘油組：男19例，女11例，年齡41～79歲，平均（57.6± 7.2）歲；前列地爾組：男23例，女12例，年齡42～76歲，平均（57.1±6.2）歲；兩組患者在年齡、性別、TIMI血流分級等一般項目方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法介入治療方法：采用數(shù)字減影血管造影系統(tǒng)，穿刺股動脈或橈動脈，按標準Jud?kins法行冠狀動脈造影（CAG）檢查，并以計算機輔助冠狀動脈造影定量分析（QCA）對IRA進行評定，以腔徑≥75%作為支架置入的標準。對于冠脈開通后仍存在管腔內(nèi)慢血流或無復流（TIMI＜3級）的患者，向該官腔內(nèi)以“彈丸”式注射給予硝酸甘油200μg，確認無再流現(xiàn)象為非冠狀動脈痙攣因素所致，再由2位有經(jīng)驗的副主任以上的介入醫(yī)師仔細評估，除外由于夾層、撕裂、栓塞或其他PCI機械損傷所致的慢血流或無再流。前列地爾組應用前列地爾10μg（商品名：凱時，生產(chǎn)廠家：北京泰德制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H10980024），原液稀釋至10 mL后通過指引導管于冠脈內(nèi)給藥，2 min注射完畢，全注射完畢后，記時開始。

術(shù)后還需繼續(xù)每日應用1次前列地爾10μg靜注1周。休息、吸氧、調(diào)脂、擴冠、雙聯(lián)抗血小板等常規(guī)治療在兩組患者均被采用。

殘余狹窄≤10%，梗死責任血管遠端TIMI血流3級為PCI手術(shù)成功評判標準。同時無撕裂、夾層、栓塞、急性支架腔內(nèi)血栓形成等急性PCI機械并發(fā)癥的發(fā)生。

1.3 觀察和評價指標

1.3.1 冠狀動脈血流TIMI分級TIMI血流0級：無血流灌注，閉塞血管遠端無前向血流；TIMI血流1級：造影劑部分通過閉塞管腔，但不能充盈遠端血管；TIMI血流2級：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩；TIMI血3級：造影劑可迅速、完全地充盈遠端血管同時快速清除，即正常冠脈血流。

1.3.2 心肌壞死實驗室指標急診PCI術(shù)后2、12及24 h測定兩組患者血清肌酸激酶同工酶（CK?MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、肌酸激酶（CK）水平。

1.3.3 術(shù)后心電圖ST段回落幅度及回落指數(shù)（STR）［5］分別于術(shù)后1、2、12、24 h描記18導聯(lián)心電圖，ST段抬高值從J點（QRS波與ST段的交接點）后20 ms為基點水平開始測量。選擇術(shù)前病變區(qū)域單一導聯(lián)ST段抬高最顯著導聯(lián)為測量目標，心電圖ST段回落指數(shù)以百分比（%）表示，STR（%）=（術(shù)前ST段抬高數(shù)值-術(shù)后ST段抬高數(shù)值）/術(shù)前ST段抬高值×100%。STR≥70%為ST段完全回落，STR 30%～70%為ST段部分回落，STR＜30%為無ST段回落。將PCI術(shù)后2 h STR≥70%定義為心肌有效灌注。

1.3.4 彩色多普勒超聲心動圖測定左心結(jié)構(gòu)和功能術(shù)后1周及6個月后再復查心臟彩超，測定并記錄下患者的左心室射血分數(shù)（LVEF）、左室收縮末期容積（LVESV）及左室舒張末期容積（LVEDV）。

1.4 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計學軟件SPSS 18.0進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組內(nèi)和組間比較采用t檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前術(shù)后TIMI血流情況比較前列地爾組術(shù)后梗死血管TIMI分級為3級的發(fā)生率高于硝酸甘油組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者術(shù)前及術(shù)后梗死血管血流TIMI分級情況Tab.1 The TIMIclassification of the blood flow in the infarcted vascular before and after the operation in 2 groups 例

2.2 心肌壞死實驗室指標前列地爾組急診PCI術(shù)后2、12及24 h血清CK?MB、CK及LDH水平均低于硝酸甘油組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者PCI術(shù)后不同時點血清CK、CK?MB及LDH水平比較Tab.2 Comparison of Serum CK，CK?MB，LDH levels at different time in two groups of patients after PCI x ± s，U/L

2.3 24 h內(nèi)不同時間點相對基線的ST段回落幅度及回落指數(shù)以再灌注治療后各時間點ST段抬高幅度減去基線ST段抬高幅度，結(jié)果表明，前列地爾組ST段回落幅度及回落指數(shù)在各個時間段均顯著優(yōu)于硝酸甘油組，在12 h、24 h時間點心肌灌注得到明顯改善，前列地爾組療效更優(yōu)，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 24 h內(nèi)不同時間點相對基線的ST段回落幅度及回落指數(shù)Tab.3 The ST interval drop and fall index at different time points relative to the baseline within 24 h in ECG

2.4 聯(lián)用硝酸甘油及前列地爾后對患者心功能的影響兩組術(shù)后6個月與術(shù)后1周相比心功能改善，LVEF明顯增加（P＜0.001），而LVESV、LVEDV減少（P＜0.05）；另個6個月時前列地爾組與硝酸甘油組和心功能相比較，前者的LVEF較高，LVEDV較低，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），可見前列地爾對心功能改善較明顯。見表4。

表4 冠脈內(nèi)聯(lián)合應用前列地爾和硝酸甘油后對患者心功能的影響Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

表4 冠脈內(nèi)聯(lián)合應用前列地爾和硝酸甘油后對患者心功能的影響Tab.4 Effect of Intracoronary combination of alprostadil and nitroglycerin on cardiac function in patients ± s

組別LVEF（%）LVEDV（mL）LVESV（mL）硝酸甘油組前列地爾組P值7 d 42.5±4.6 43.8±5.2 0.370 0 6個月52.7±5.6 55.4±5.2 0.024 0治療前后z值0.000 1 0.000 1 7 d 155±23 146±21 0.310 0 6個月146±18 135±16 0.032 0治療前后P值0.047 0 0.029 0 7 d 84±17 82±14 0.192 0 6個月68±14 62±11 0.109 0治療前后P值0.000 6 0.000 1

3 討論

急性心梗治療的關(guān)鍵在于時間窗內(nèi)快速地開通責任病灶血管，使心肌得到最快速的血流再灌注，時間即是心肌，最大可能縮小梗死范圍，從而改善預后。近年來PCI日益廣泛地應用于AMI的治療，是重建心肌血運的一種直接有效的手段，PCI普遍應用后仍有約1/3的患者即使解除了心外膜血管阻塞，其心肌血流的再灌注狀態(tài)并未恢復，即心臟血管的微循環(huán)仍存在障礙，稱為“慢血流或無復流現(xiàn)象”，這種現(xiàn)象的直接結(jié)果為缺血/再灌注（I/R）損傷［6］，即冠動阻塞開通后，心肌損傷及代謝功能障礙仍在進行性加重，慢血流或無復流患者的死亡率約是血流正?；颊叩?0倍，因此，采取有效的治療手段防治PCI術(shù)后無復流或慢血流現(xiàn)象、預防心肌I/R損傷，對改善此類患者的預后具有非常重要的意義，是目前對AMI治療所面臨的重要課題。

在臨床研究中，慢血流或無復流的機制并未得到完全的闡釋，多個研究提示與血管內(nèi)皮的損傷、微循環(huán)的痙攣及廣泛血管內(nèi)的炎癥反應、血小板被過度激活相關(guān)［7］，因此，目前技術(shù)水平的非藥物治療手段均無效，其關(guān)鍵是在維持血壓及心率穩(wěn)定下快速恢復微循環(huán)的血流，前者包括應用血管活性的升壓藥物及主動脈內(nèi)球囊反搏、臨時起搏等，后者治療主要可選血管擴張劑（如硝普鈉或腺苷）、抗血小板藥物（如新近的替格瑞洛）［8］或鈣離子阻滯劑（如維拉帕米或地爾硫卓）；另有首個應用于臨床的ATP敏感的鉀離子通道開放劑（尼可地爾）在新近研中提示可改善AMI患者PCI術(shù)后的心功能及短期預后［9］。

本研究結(jié)果顯示，急診PCI術(shù)后2、12及24 h，前列地爾組患者血清CK?MB、CK、LDH水平持續(xù)下降，與硝酸甘油組相比，差異具有統(tǒng)計學意義，提示術(shù)中使用前列地爾聯(lián)合硝酸甘油有助于減少心肌壞死面積、減輕心肌再灌注損傷；兩組患者的再灌注1 h內(nèi)ST段均明顯回降，前列地爾藥組優(yōu)于單用硝酸甘油組，最大ST段回降時間明顯短于單用硝酸甘油組，提示聯(lián)合用藥組改善無復流效果更好，ST段的快速回降不僅反映責任冠脈得到開通，且對應心肌組織再灌注得到有效恢復；至于心功能方面，治療后6個月，前列地爾組的心功能較硝酸甘油組有明顯的改善，左室射血分數(shù)增加，左室舒張末期及收縮末期容積較術(shù)后1周時明顯減少，而且術(shù)后6個月時，前列地爾藥組左室射血分數(shù)、左室舒張末期容積明顯優(yōu)于冠脈內(nèi)單用硝酸甘油組，兩組住院期間及術(shù)后6個月均無靶血管再次血運重建、心絞痛、再次心梗或死亡的終點事件的發(fā)生。

心肌發(fā)生急性缺血后治療后再灌注過程中，會發(fā)生白介素6及腫瘤壞死因子等炎癥介子的分泌增加，從而使白細胞和內(nèi)皮細胞合成更多的黏附因子，這最終改變了血管通透性，介導了炎癥反應，是無再流和慢血流的可能機制［1］，前列腺素E1是內(nèi)源性的抗栓因子，與血小板膜上的受體結(jié)合后，腺苷酸環(huán)化酶被激活，血小板內(nèi)c?AMP濃度上升，血小板內(nèi)游離鈣減少，進而阻止血小板聚集反應［10］，最終作用結(jié)果為抑制血小板聚集，從而防止微循環(huán)中的血小板微血栓的不斷形成。前列腺素E1還可以減輕細胞過氧化損傷［11］，減輕微循環(huán)中的白細胞及炎性因子聚集，抑制內(nèi)皮細胞假性血友病因子、凝血酶、纖溶酶原激活抑制因子以及內(nèi)皮素和血管緊張素等的過度表達，防止微血管痙攣收縮、內(nèi)皮細胞損傷，因而有助于防治無復流現(xiàn)象。

本研究中的前列地爾是前列腺素E1的脂微球制劑，前列腺素E是人體本身產(chǎn)生的血管活性藥物，具有解除血管痙攣及擴張血管，從而改善微循環(huán)的藥理學作用，已廣泛應用于臨床各種微循環(huán)病變的治療。特別是經(jīng)脂微球包裹的前列地爾，具有了靶向作用于病變血管的生物學特性，避免了傳統(tǒng)劑型經(jīng)過肺循環(huán)滅活及因血管擴張而造成的全身血壓下降等不良反應，臨床應用更安全。國內(nèi)有研究顯示前列地爾能抑制整合素或多種細胞間粘附因子，從而減輕炎癥反應，減少微血栓的形成和無再流面積，另外起到保護血管內(nèi)皮細胞的作用，這些藥理學作用均與目前臨床研究所提示的慢血流或無復流的發(fā)生機制相對應［1］。2013年美國ACC/AHA對ST段抬高型AMI診治指南中直接建議PCI術(shù)中冠脈內(nèi)應用前列地爾，從而改善AMI患者PCI術(shù)后的預后，另有新近的臨床研究顯示前列地爾能降低AMI患者溶栓后再灌注時室早和室速的發(fā)生率，從而改善左心室收縮功能［12］。本研究與之有一致性的結(jié)果。最終目標都是提高患者的生存率。

綜上所述，前列地爾是臨床常見的改善循環(huán)藥物，在PCI術(shù)中無復流的治療中已較常用，且獲得明顯的效果；硝酸甘油為經(jīng)典的治療冠脈痙攣血管擴張藥物，能松弛血管平滑肌，擴張血管，本研究結(jié)果顯示，冠脈介入治療后無復流患者冠脈內(nèi)聯(lián)合應用前列地爾和硝酸甘油可明顯改善缺血心肌的微循環(huán)，逆轉(zhuǎn)無復流，增加冠脈血流量，改善心肌代謝，防止心肌缺血和再灌注損傷，抑制左室重構(gòu)、減少室壁瘤形成、心臟破裂的危險、改善心功能，本研究將兩種藥物分別進行單用與聯(lián)用進行了對照分析，得出聯(lián)用相對于單用來說，具有安全性，MACE風險低，更能明顯改善無復流現(xiàn)象，可臨床中推廣使用。