錢(qián)雅君 劉寧 郝迎迎 顧勤

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科（南京 210000）

重癥患者在感染、應(yīng)激的狀態(tài)下常會(huì)出現(xiàn)高動(dòng)力型的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，而心輸出量的增加將會(huì)導(dǎo)致多個(gè)器官灌注的增加，例如腎臟。在這樣的病理狀態(tài)下，腎臟的濾過(guò)功能因此增加，對(duì)于循環(huán)溶質(zhì)的清除效率隨之提高，這樣的現(xiàn)象稱(chēng)為高腎臟清除率（augmented renal clearance，ARC），臨床上通過(guò)測(cè)定患者具有高水平的肌酐清除率來(lái)反映。已有國(guó)外的研究表明，高腎臟清除率多繼發(fā)于創(chuàng)傷、燒傷等疾病，但對(duì)于重癥患者來(lái)說(shuō)，ARC發(fā)生的流行病學(xué)、高危因素及臨床特征尚未有充分的系統(tǒng)研究。而在ICU的臨床工作中常會(huì)發(fā)現(xiàn)，腎臟清除率增高的患者，其血清藥物濃度將明顯低于腎臟清除率正常的患者，特別是經(jīng)腎代謝的抗生素、免疫抑制劑等，而血藥濃度的下降則會(huì)導(dǎo)致臨床治療的失敗，甚至顯著危及患者的生命。因此本研究選擇2016年1-12月南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的患者，收集其臨床資料，通過(guò)計(jì)算肌酐清除率判定是否發(fā)生ARC，并據(jù)此進(jìn)行回顧性分析，以期了解綜合ICU患者中ARC的發(fā)生率，臨床特點(diǎn)及可能的危險(xiǎn)因素，從而對(duì)臨床用藥起到指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1-12月于我院重癥醫(yī)學(xué)科就診的所有患者。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法患者入院后，立即留取0、24 h血肌酐，24 h尿液送檢。根據(jù)公式U×V/（1.44×P）計(jì)算內(nèi)生肌酐清除率（式中U為肌酐的尿液濃度（單位mmol/L），V為24 h內(nèi)所收集的尿液總量（單位L），P為同時(shí)段肌酐的平均血漿濃度（0 h+24 h血肌酐/2，單位μmol/L），1.44為時(shí)間常數(shù)。以計(jì)算Ccr＞130 mL/min為高腎臟清除率診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)患者內(nèi)生肌酐清除率是否＞130 mL/min分為ARC組和非ARC組。記錄和分析患者的年齡、性別、急性生理和慢性健康狀況評(píng)分（APACHEⅡ）、序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）、原發(fā)病種、慢性基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕翰?、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、冠心病、ICU住院時(shí)間及死亡率等進(jìn)行回顧性病例對(duì)照研究臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析數(shù)據(jù)采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析中確定有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的變量進(jìn)行Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高腎臟清除率患者概況研究共收治患者共735例，其中男415例，女320例，年齡9～95歲，平均（56±11）歲，住院時(shí)間（3±2）d。229例肌酐清除率＞130 mL/min，ARC發(fā)生率為31.16%。ARC組患者的平均年齡為（48±13）歲，較非ARC組低。兩組患者的性別無(wú)明顯差異。ARC患者的APACHEII評(píng)分較低，提示病情嚴(yán)重度相對(duì)較低，兩組患者的SOFA評(píng)分無(wú)顯著差異。見(jiàn)表1。

表1 ARC組與非ARC組患者臨床特征及比較Tab.1 Clinical characteristics and comparison between ARC and non?ARCpatients

2.2 高腎臟清除率患者病種分布孕產(chǎn)婦、創(chuàng)傷及顱腦手術(shù)患者中發(fā)生ARC的比例較高，而腹部手術(shù)、膿毒癥患者中發(fā)生ARC的比例較低。在各種原因?qū)е碌男菘嘶颊咧?，腎臟清除率普遍較低。對(duì)于原發(fā)有糖尿病的患者來(lái)說(shuō)，非ARC的患者占大多數(shù)，而并發(fā)高血壓、冠心病及COPD的患者ARC的發(fā)生與否并無(wú)明顯差異。見(jiàn)表1。

2.3 高腎臟清除率患者轉(zhuǎn)歸在735例入住ICU的患者中，ARC及非ARC的患者在ICU住院時(shí)間及ICU死亡率方面并無(wú)明顯差異。見(jiàn)表1。

2.4 導(dǎo)致ARC的相關(guān)因素分析ARC組與非ARC存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素包括：年齡、原發(fā)病種是否為孕產(chǎn)婦、創(chuàng)傷、顱腦外傷、休克，以及是否存在糖尿病之慢性疾病狀態(tài)，將以上數(shù)據(jù)進(jìn)行Logistic回歸分析顯示，患者的年齡、急性創(chuàng)傷疾病狀態(tài)對(duì)其發(fā)生ARC具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 導(dǎo)致ARC的危險(xiǎn)因素Tab.2 Risk factors leading to ARC

3 討論

腎臟清除功能反映腎臟對(duì)于溶質(zhì)的清除效率，包括含氮的廢物，以及多數(shù)藥物，其變化會(huì)導(dǎo)致藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)的改變。針對(duì)腎功能減退的患者，臨床醫(yī)生已充分的認(rèn)識(shí)到需要調(diào)整藥物的劑量和給藥時(shí)間以減少藥物的毒性作用，但針對(duì)腎臟清除功能增強(qiáng)的患者，卻仍沒(méi)有引起特殊注意。近年來(lái)已有不少研究表明，經(jīng)腎代謝的藥物，如萬(wàn)古霉素等，其血清藥物谷濃度與抗感染治療預(yù)后直接相關(guān)，谷濃度越低的患者病死率越高，因其無(wú)法達(dá)到治療的有效濃度［1］。而這種臨床狀態(tài)多發(fā)生于高腎臟清除率的患者中，這些患者的臨床治療劑量大多需要高于推薦劑量方能達(dá)到目標(biāo)治療濃度［2］。對(duì)于這些患者，仍進(jìn)行常規(guī)劑量的抗生素治療可能導(dǎo)致抗感染治療策略的失敗，及不良的預(yù)后，故而針對(duì)ICU患者，特別是存在重癥感染的患者，積極監(jiān)測(cè)其腎臟清除率，是選擇抗感染治療劑量的必備條件。

近年來(lái)有一些針對(duì)高腎臟清除率發(fā)生率的國(guó)外研究。UDY等［3］曾報(bào)道了一組平均年齡在（42±17）歲的膿毒癥和創(chuàng)傷患者，其ARC發(fā)生率在58%。而FUSTER等［4］則針對(duì)中位數(shù)年齡為61歲的ICU患者，最后研究結(jié)論是ARC發(fā)生率為18%，這兩項(xiàng)不同結(jié)果的研究表明，年齡與ARC的發(fā)生是緊密相關(guān)的。在本研究中，高腎臟清除率在ICU患者中發(fā)生率達(dá)31.16%，而ARC組患者的年齡水平顯著低于非ARC患者，這與以往的研究結(jié)論相符合。導(dǎo)致此種現(xiàn)象的原因可能為低齡患者具有更好的基礎(chǔ)腎臟及心臟狀態(tài)，在急性疾病及應(yīng)激狀態(tài)出現(xiàn)時(shí)，易導(dǎo)致心輸出量代償性增加，腎血管灌注增加，繼而導(dǎo)致ARC，已有研究表明ARC的發(fā)生和高動(dòng)力性血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)及ANP的高低具有正相關(guān)性［5］。肌酐是肌肉代謝的產(chǎn)物，在創(chuàng)傷的疾病早期，肌肉的高分解代謝會(huì)導(dǎo)致肌酐的急劇增加，代謝底物的增加致使腎小球?qū)τ诩◆臑V過(guò)效率增加，這可能是創(chuàng)傷患者出現(xiàn)ARC的主要原因［6］。妊娠是一種較為特殊的狀態(tài)，有研究表明，妊娠早期的孕婦其腎小球?yàn)V過(guò)率比孕前增加32%，這種狀態(tài)可能持續(xù)到妊娠結(jié)束時(shí)，但病理性妊娠，如妊高癥、妊娠合并糖尿病等亦易導(dǎo)致急性腎損傷的發(fā)生［7］。

雖然在多個(gè)研究中，ARC患者最終預(yù)后大多良好，但亦有研究表明，ARC的發(fā)生其實(shí)亦是腎臟功能受損的一種形式，甚至可能是急性腎損傷的前驅(qū)病變［8］。本研究亦針對(duì)ICU住院時(shí)間超過(guò)7 d的患者其內(nèi)生肌酐清除率的演變進(jìn)行追蹤，在病程的3～5 d，大多數(shù)ARC患者Ccr下降至正常，并最終有12.7%的患者其內(nèi)生肌酐清除率持續(xù)降至70 mL/min以下，表明ARC并非一種獨(dú)立的病理狀態(tài)，其可能象征著腎臟的另一種代謝異常的方向，并有可能導(dǎo)致腎臟的不良結(jié)局。但對(duì)于這種猜測(cè)，仍需更進(jìn)一步的臨床研究加以證實(shí)。

本研究采用尿肌酐/血肌酐計(jì)算肌酐清除率的方法衡量腎臟清除率，其結(jié)果優(yōu)于常見(jiàn)的eGFR公式，但亦并非臨床上的金標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樵?4 h的測(cè)量時(shí)間內(nèi)，ICU患者可能處于不同的疾病及代謝階段，其腎臟清除效率處于動(dòng)態(tài)變化中。采用菊粉、EDTA的方法可能會(huì)得出不同的結(jié)論［9］。有針對(duì)孕婦的研究表明尿肌酐/血肌酐得出的腎臟清除率結(jié)果低于使用菊粉得出的結(jié)論［10］。此類(lèi)差異可能需進(jìn)一步對(duì)比研究，尋求針對(duì)ICU患者最適合的評(píng)估腎臟清除率的方法。

綜上所述，ICU患者中高腎臟清除率的發(fā)生率高達(dá)1/3左右，且多發(fā)于低齡、孕產(chǎn)婦、創(chuàng)傷及顱腦外科患者中，其中年齡與創(chuàng)傷是ARC發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，糖尿病患者出現(xiàn)ARC的幾率明顯降低。針對(duì)這部分患者的需積極調(diào)整藥物治療劑量，以期達(dá)到目標(biāo)血藥濃度，獲得較好的臨床治療效果。