王海軍, 郭 艷, 司全金, 王玉堂

(中國人民解放軍總醫(yī)院南樓心內科， 北京 100853)

心房顫動(atrial fibrillation, AF)簡稱房顫，是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常之一，其發(fā)病率隨年齡增長而增加。由于房顫可以導致腦卒中及外周動脈栓塞等嚴重并發(fā)癥，且近年來此類并發(fā)癥的發(fā)病率、致殘率、致死率逐漸增加，故如何減少房顫的發(fā)作及避免房顫患者血栓栓塞性事件的發(fā)生是房顫患者管理的核心環(huán)節(jié)。

研究表明，房顫與慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency)密切相關且常合并存在[1-3]，二者可相互促進形成惡性循環(huán)。此外有研究指出，房顫合并慢性腎功能不全的患者腦卒中等血栓栓塞風險明顯升高，二者的相關性存在于慢性腎病的不同分期中，以終末期腎病或已行透析治療的患者最為顯著[4]。腎功能不全究竟是房顫患者血栓事件發(fā)生的獨立因素還是伴隨因素，仍有爭論。2010年，歐洲心臟病學會首次提出了房顫的血栓評分模型，即CHA2DS2評分。目前，眾多指南廣泛推薦的房顫血栓風險評分為2016年歐洲房顫管理指南在對CHA2DS2評分進一步優(yōu)化基礎上提出的CHA2DS2-VASc評分[評分包括血栓危險因素：年齡≥75歲(A)、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作/血栓栓塞史(S)、充血性心力衰竭/左心室收縮功能異常(C)、高血壓(H)、糖尿病(D)、血管疾病(V)、年齡65～74歲(A)及女性(Sc)]，該評分并未將慢性腎功能不全列為獨立危險因素，更多的是將其視為評估出血風險的一項重要指標。明確腎功能不全是否為房顫血栓事件的獨立危險因素，有助于更好地識別房顫高危人群，更好地進行抗凝診療。近年來，關于慢性腎功能不全是否獨立于CHA2DS2-VASc評分之外，與血栓事件獨立相關已成為熱點問題[5-7]，聯(lián)合應用慢性腎功能不全和CHA2DS2-VASc評分能否更有效地預測房顫患者的腦卒中風險也仍存在爭論。本研究擬探討腎功能不全是否為房顫患者腦卒中等血栓栓塞性事件、全因死亡(所有原因導致的全部死亡)、心腦血管疾病死亡等終點事件的獨立危險因素，以期為房顫的抗凝治療提供臨床依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象

研究對象來自2008年7月至2011年6月在我院住院治療的中老年非瓣膜性心房顫動患者。通過查閱住院電子病歷、門診隨訪及電話隨訪等方式收集一般情況、基線疾病史、用藥方案、化驗檢查、腦卒中等血栓栓塞性事件及死亡等終點事件。入選標準：年齡≥45歲的非瓣膜性房顫患者、隨訪至少6個月。排除標準：先天性心臟病，曾行房顫射頻消融術、左心耳封堵術或腎臟手術，應用華法林或新型口服抗凝藥物，慢性腎臟病5期，入選前3個月內發(fā)生急性心肌梗死或急性腦卒中或不能控制的嚴重感染的患者。

1.2 基線臨床資料

由經專門培訓的心內科醫(yī)師采用統(tǒng)一標準核查、收集患者的基線資料，包括年齡、身高、體重、吸煙史、飲酒史、血壓、心率、脈搏等一般情況，基線疾病史，用藥情況及相關化驗檢查等。按照入選及排除標準，共納入中老年非瓣膜性房顫患者825例，年齡范圍為45歲至99歲，平均年齡(76.52±11.80)歲，女性占18.91%，75歲以上患者占64.73%，平均隨訪時間為(33.16±22.24)月，陣發(fā)性房顫患者占95.64%。

1.3 診斷及分組標準

心房顫動的診斷：基線疾病史或既往心電圖或動態(tài)心電圖證實為房顫心律。非瓣膜性房顫[8]定義為：房顫患者不伴有風濕性二尖瓣狹窄，未曾行機械瓣、生物瓣置換術，未曾行二尖瓣修復術。根據2013年國際腎臟組織“腎臟?。焊纳迫蝾A后”(kidney disease: improving global outcomes, KDIGO)對慢性腎臟病的定義及分期，應用改良簡化的MDRD(modification of diet in renal disease)公式[9]估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate)：eGFR=175×[血肌酐(μmol/L) ×0.0113]-1.234×[年齡]-0.179×0.79(女性)，按eGFR=60 ml/min/1.73 m2)將患者分為兩組，即慢性腎功能不全組(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)和對照組(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)，兩組分別為174例和651例。兩組中，女性分別占25.86%和17.05%，年齡分別為(80.84±9.46)歲和(75.36±12.10)歲。采用體重指數(body mass index, BMI)評定肥胖，BMI=體重/身高2(kg/m2)。記錄隨訪過程中的首次主要終點事件及發(fā)生時間，主要終點事件包括全因死亡、心腦血管疾病死亡及血栓終點事件，血栓終點事件包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack, TIA)及外周動脈栓塞。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 基線資料比較

根據eGFR = 60 ml/min/1.73 m2分組，可見腎 功能不全組(eGFR<60 ml/min/1.73 m2)平均年齡較對照組(eGFR≥60 ml/min/1.73 m2)偏高，女性偏多，隨訪時間較短(P<0.01)；同時腎功能不全組中冠心病、高血壓、心功能不全、2型糖尿病、血栓病史、外周動脈疾病的患病率及CHA2DS2-VASc評分也高于對照組(P<0.01,P<0.05)。與對照組相比，伴有慢性腎功能不全的房顫患者的基線用藥中，應用鈣離子拮抗劑(59.20%vs47.77%，P=0.007)、利尿劑(52.30%vs27.34%，P<0.01)和β受體阻滯劑(68.39%vs60.22%，P=0.048)也更多，兩組間服用抗血小板等藥物治療方面無統(tǒng)計學差異。腎功能不全組的房顫患者基線血紅蛋白、腎小球濾過率水平低于對照組，而血尿素氮、血肌酐、血尿酸及腦利鈉肽前體水平均高于對照組(P<0.01，表1)。

Tab. 1 Baseline characteristics of patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; BMI: Body mass index; AF: Atrial fibrillation; PAD: Peripheral arterial disease; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism; CHA2DS2-VASc score: Assigning one point each for heart failure, hypertension, diabetes mellitus, vascular disease, age 65～74 years and sex category, and two points each for age≥75 years and prior stroke; CCB: Calcium channel blocker; ARB: Angiotensin receptor blocker; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; NT-proBNP: N-terminal pro brain natriuretic peptide

*P<0.05,**P<0.01vseGFR≥60 ml/min/1.73m2group

2.2 隨訪期間死亡及血栓終點事件發(fā)生情況

入院房顫患者隨訪時間為12～78個月，中位數為33.5個月，隨訪期間共發(fā)生全因死亡209例、心腦血管疾病死亡61例、血栓終點事件139例(包括腦卒中/TIA共113例)。與對照組比較發(fā)現，伴有慢性腎功能不全的房顫患者的全因死亡率(16.98/100人年vs7.38/100人年)、心腦血管疾病死亡率(6.84/100人年vs1.72/100人年)及血栓終點事件發(fā)生率(9.67/100人年vs5.28/100人年)均明顯高于對照組(P<0.01，表2，圖1)。

Tab. 2 Adverse event rates for patients with non-vavular atrial fibrillation according to categories of eGFR

eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TIA: Transient ischemic attack; TE: Thromboembolism

Fig.1Kaplan-Meier estimates of cumulative incidences of(A)all-cause death,(B)cardiac/cerebral death,(C)Stroke/Transient ischemic attack/Thromboembolism

2.3 入選的中老年房顫患者各終點事件的Cox生存分析

2.3.1 全因死亡的獨立危險因素分析 將CHA2DS2-VASc評分中的危險因素與單因素分析得到的其他危險因素納入到多因素Cox回歸方程，發(fā)現年齡≥75歲(HR:4.377, 95%CI: 2.556-7.496,P<0.001)、心力衰竭(HR:1.664, 95%CI: 1.199-2.309,P=0.002)、惡性腫瘤(HR:2.282, 95%CI: 1.694-3.073,P<0.001)、服用利尿劑(HR:2.199, 95%CI: 1.640-2.948,P<0.001)及腎功能不全(HR:1.698, 95%CI: 1.258-2.293,P=0.001)是入選的中老年非瓣膜性房顫患者全因死亡的獨立危險因素，而長期服用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物(HR:0.562, 95%CI: 0.422-0.749,P<0.001)可減少全因死亡風險(表3)。

2.3.2 心腦血管疾病死亡的獨立危險因素分析 將CHA2DS2-VASc評分中的危險因素與單因素分析得到的其他危險因素納入到多因素Cox回歸方程，發(fā)現年齡≥75歲(HR: 3.112, 95%CI: 1.230-7.874,P=0.017)、心力衰竭(HR: 4.073, 95%CI: 2.429-6.830,P<0.001)、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作(HR: 1.763, 95%CI: 1.058-2.937,P=0.029)及慢性腎功能不全(HR: 2.568, 95%CI: 1.529-4.311,P<0.001)是入選房顫患者心腦血管疾病死亡的獨立危險因素(表3)。

2.3.3 血栓終點事件的獨立危險因素分析 同樣對入選人群進行血栓終點事件的多因素Cox生存分析，發(fā)現年齡≥75歲(HR:1.599, 95%CI: 1.007-2.540,P=0.047)、腦卒中/TIA (HR:2.006, 95%CI: 1.419-2.837,P<0.001)、慢性腎功能不全(HR:1.789, 95%CI: 1.233-2.594,P=0.002)及目前吸煙(HR:2.302, 95%CI: 1.538-3.446,P<0.001)是入選的房顫患者血栓終點事件的獨立危險因素(表3)。

Tab.3Hazard ratios (95% CI) for all-cause death, cardiac/cerebral death and stroke/TIA/TE among 825 patients with atrial fibrillation

Adverse eventsUnivariate modelHR95% CIPMultivariate modelHR95% CIPAll-cause death Age≥75years5.3913.237-8.980<0.0014.3772.556-7.496<0.001 Non-paroxysmal AF1.5131.096-2.0890.012 Diabetes mellitus1.4021.060-1.8530.018 Coronary heart disease1.4931.084-2.0560.014 Heart failure2.3051.684-3.156<0.0011.6641.199-2.3090.002 Stroke/TIA1.4491.089-1.9280.011 Malignancy2.7732.076-3.704<0.0012.2821.694-3.073<0.001 ACEI/ARB0.6630.504-0.8730.0030.5620.422-0.749<0.001 Diuretics2.2921.747-3.006<0.0012.1991.640-2.948<0.001 Antiplatelet drug0.6700.489-0.9180.013 eGFR<60 ml/min/1.73m22.2541.693-2.999<0.0011.6981.258-2.2930.001Cardiac/cerebral death Age≥75years4.9661.988-12.4050.0013.1121.230-7.8740.017 Diabetes mellitus1.6741.007-2.7830.047 Coronary heart disease3.0161.433-6.3440.004 Heart failure5.5533.347-9.214<0.0014.0732.429-6.830<0.001 Stroke/TIA2.1851.318-3.6240.0021.7631.058-2.9370.029 Malignancy1.8841.052-3.3760.033 eGFR<60 ml/min/1.73m23.8862.350-6.429<0.0012.5681.529-4.311<0.001Stroke/TIA/TE Age≥75 years2.1521.374-3.3690.0011.5991.007-2.5400.047 Hypertension1.6451.111-2.4340.013 Heart failure1.8021.175-2.7640.007 Stroke/TIA2.1561.486-3.126<0.0012.0061.419-2.837<0.001 Prior TE1.8921.066-3.3580.029 eGFR<60ml/min/1.73m22.0021.387-2.891<0.0011.7891.233-2.5940.002 Current smoking2.0821.402-3.090<0.0012.3021.538-3.446<0.001

AF: Atrial fibrillation; TIA: Transient ischemic attack; ACEI: Angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB: Angiotensin receptor blocker; eGFR: Estimated glomerular filtration rate; TE: Thromboembolism

3 討論

根據大量的循證醫(yī)學證據及近年歐美國家的房顫管理指南，已證實許多傳統(tǒng)危險因素與房顫患者的血栓終點事件密切相關，如已證實CHA2DS2-VASc評分內的危險因素均為預測房顫患者腦卒中等血栓終點事件的獨立預測因素，臨床上已常規(guī)應用該評分方法進行房顫患者的抗栓管理。另一方面，一些研究提示，其他危險因素可能也是房顫患者終點事件的獨立危險因素，如有研究[10]表明，房顫與慢性腎功能不全密切相關且常合并存在。有研究顯示輕、中度的腎臟功能損害(60 ml/min/1.73 m2

本研究通過對未應用抗凝藥物的825例中老年非瓣膜性房顫患者的觀察，發(fā)現合并慢性腎功能不全的房顫患者的全因死亡、心腦血管疾病死亡率及血栓事件發(fā)生率均顯著高于未合并慢性腎功能不全的房顫患者，該結論與部分既往研究結論相仿[12,13]。有研究發(fā)現，慢性腎功能不全可以增加房顫患者心源性猝死風險及室性心律失常風險[14]。如RE-LY研究的一項亞組分析[15]隨訪了17951例房顫患者，發(fā)現其腦卒中、全身性栓塞及全因死亡的發(fā)生率均伴隨腎功能的下降而增加。另一項研究[16]也發(fā)現，腎功能不全與房顫患者的卒中、血栓栓塞事件及出血事件密切相關。分析其原因認為，房顫及慢性腎功能不全可能通過左心房內血液淤滯、血小板激活、內皮功能障礙及慢性炎癥等機制導致血栓栓塞事件的高發(fā)[8]。

此外，本研究在校正了CHA2DS2-VASc評分的危險因素及其他傳統(tǒng)危險因素后，慢性腎功能不全仍然是入選的中老年非瓣膜性房顫患者血栓終點事件、全因死亡及心腦血管疾病死亡的獨立危險因素，提示慢性腎功能不全可能是房顫患者獨立于CHA2DS2-VASc評分之外的血栓風險預測因素。該結論與既往部分研究相仿，如Nakagawa等[7]也發(fā)現eGFR降低(<60 ml/min/1.73 m2)合并CHADS2評分≥2分能更好地預測全因死亡、心血管疾病死亡及卒中風險。也有研究[17]提出，即便是在血栓風險低危(CHADS2評分<2分)的房顫患者中，腎功能不全與血栓栓塞性事件及心血管疾病死亡仍然獨立相關。但關于慢性腎功能不全是否為獨立的血栓預測因素的問題，也有研究提出了不同意見，如Banerjee等[5]將非瓣膜性房顫患者按eGFR進行腎功能分期，結果發(fā)現通過調整CHADS2危險因素后，腎功能不全并未使隨訪1年時的腦卒中/血栓栓塞風險顯著增加，將腎功能不全加入到CHA2DS2-VASc評分中并不能增加評分的預測效能。分析出現不同研究結果的原因，與各研究入選人群特征、入選及排除標準、應用抗凝藥物情況及種族等因素不同有關。目前，現有的房顫管理指南尚未將腎功能不全列為卒中評分的獨立危險因素，慢性腎臟病是否能增加CHA2DS2-VASc評分系統(tǒng)對卒中等血栓事件的預測價值仍期待更多的大規(guī)模研究加以證實。

本研究為單中心回顧性研究，未納入口服抗凝藥物及慢性腎臟病5期的房顫患者，可能存在選擇性偏倚，故該結論能否在房顫患者中廣泛適用尚不確定。此外，本研究采用基線腎功能水平進行分組，隨訪期間患者的腎功能水平可能發(fā)生改變從而對結果產生影響，其相關影響有待進一步探討。

綜上所述，未服用抗凝藥物的中老年非瓣膜性房顫患者合并慢性腎功能不全時，其全因死亡、心腦血管疾病死亡及血栓終點事件發(fā)生率均顯著升高，在校正CHA2DS2-VASc評分危險因素及其他傳統(tǒng)危險因素后，慢性腎功能不全仍是上述終點事件的獨立危險因素。提示在中老年房顫患者的治療中，應積極評估腎臟功能，治療慢性腎功能不全等基礎疾病，準確評估慢性腎功能不全所致的額外血栓及出血風險，合理制定抗栓治療方案，以減少血栓栓塞等事件的發(fā)生。