劉家峰，陳 巍

(1.西安市第九醫(yī)院，陜西 西安 710054;2.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院,遼寧 沈陽 110034)

失眠(Insomnia)是指患者對睡眠時間和(或)睡眠質(zhì)量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1-2]。隨著社會節(jié)奏加快及競爭壓力的增大，失眠已成為不可忽視的社會健康問題[3-5]。研究證實[6]，中醫(yī)藥治療失眠優(yōu)勢突出。本研究團隊基于“衛(wèi)氣盛于外，營陰虛于內(nèi)，陰陽失調(diào)，營衛(wèi)失和，陽不入陰而發(fā)”的病機，以“交通心腎、平衡陰陽，清心除煩、引火歸元”為治則，選用“滋陰清熱、交通心腎”代表方“交泰丸”，配合原絡(luò)配穴針刺法治療失眠，觀察臨床療效，并從代謝組學(xué)探討中醫(yī)中藥治療失眠的安全性及藥效學(xué)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選220例失眠病例均為2016年1月—2017年6月在我院門診就診患者，根據(jù)患者就診順序奇偶數(shù)法隨機分為試驗組和對照組，每組各110例，研究中脫落15例，脫落率為6.82%，最終完成205例。其中試驗組105例，男性48例，女性57例，年齡25～65歲，平均(41.92±6.18)，病程2～45月，平均(11.54±4.73)月,表現(xiàn)為入睡困難且易醒者63例，多夢或早醒者28例，徹夜不眠者14例；對照組100例，其中男性49例，女性51例，年齡25～65歲，平均(42.37±6.25)歲，病程2～45月，平均(11.19±4.26)月,表現(xiàn)為入睡困難且易醒者57例，多夢或早醒者26例，徹夜不眠者17例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《中國精神障礙分類與診斷標準》[7]制定。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參照《中醫(yī)循證臨床實踐指南·中醫(yī)內(nèi)科·失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南》[8]標準。

1.3 納入標準

①符合診斷標準；②自愿加入本研究，并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①合并嚴重精神分裂癥、情感性精神障礙、反應(yīng)性精神障礙、老年性癡呆等的患者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并嚴重心腦血管疾病且肝、腎功能損害嚴重者；④對中藥過敏者；⑤近3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

1.5 治療方法

試驗組給予滋陰清熱、交通心腎方配合原絡(luò)配穴針刺治療,對照組給予烏靈膠囊配合常規(guī)針刺，兩組均1月為一療程。

1.5.1 滋陰清熱、交通心腎方 黃連10 g、肉桂6 g、茯神15 g、黨參30 g、石菖蒲15 g、遠志10 g、當歸15 g、白術(shù)15 g、首烏藤30 g；五心煩熱明顯加黃柏10 g；膽怯易驚加生龍骨30 g、生牡蠣30 g；疲乏明顯者加黃芪45 g、桂枝15 g。用法：200 mL分服，下午4:00和晚上9:00，1月為一療程。

1.5.2 原絡(luò)配穴針刺 取穴：百會、大鐘(雙側(cè))、通里(雙側(cè))、太溪(雙側(cè))和神門(雙側(cè))。操作：患者仰臥位，選用華佗牌一次性使用無菌針灸針1.0寸(規(guī)格0.30 mm×25 mm)和1.5寸(規(guī)格0.30 mm×40 mm)進行針刺，腧穴定位嚴格參照《經(jīng)絡(luò)腧穴學(xué)》中定位標準，百會穴沿頭皮平刺7.5～12.5 mm；雙側(cè)大鐘、通里、太溪、神門直刺12.5～25 mm，得氣后平補平瀉手法進行捻轉(zhuǎn)提插，15 min行針1次，留針30 min后拔出，每日1次，治療6次中間休息1天，1月為一療程，共治療一療程。

1.5.3 烏靈膠囊 烏靈膠囊(0.33 g×9粒，批號：Z19990048，浙江佐力藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，用法：3粒/次，2次/日，于下午4:00及晚上9:00口服。

1.5.4 常規(guī)針刺 取穴及操作參照《針灸學(xué)》中不寐的治療。主穴：申脈、照海、神門、印堂、四神聰和安眠。配穴：行間、俠溪。針灸操作：患者取臥位，常規(guī)穴位消毒后進針，申脈、照海、神門、安眠、行間采用直刺平補平瀉手法，印堂提捏局部皮膚，平刺7.5～12.5 mm，四神聰平刺12.5～25 mm，15 min行針1次，留針30 min后拔出，每日1次，治療6次中間休息1天，1月為一療程，共治療一療程。

1.6 觀察指標及療效標準

1.6.1 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù) 分別于治療前、治療后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(Pinsburgh Sleep Quality Index,PSQI)[9]對患者睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙各項相關(guān)因子進行對比分析。PSQI總評分及其相關(guān)因子積分與睡眠相關(guān)情況呈負相關(guān)。

1.6.2 中醫(yī)癥狀量表 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]，對入睡困難、多夢易醒、晨起困倦、心悸易驚、神疲倦怠、咽干少津、煩躁易怒、頭痛眩暈癥狀指標，根據(jù)無、輕、中、重分別給予0～3計分，總分越低，癥狀越輕。

1.6.3 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)表達 分別于患者治療前、治療后空腹采靜脈血3 mL，采用美國Waters公司液相色譜儀進行高效液相色譜分析法對血清5-羥色胺(5-HT)、5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)和β-內(nèi)啡肽(β-EP)表達水平進行檢測，所有檢測方法嚴格參照說明書進行。

1.6.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]的相關(guān)標準，并結(jié)合PSQI評定制定。在治療前后分別進行PSQI和中醫(yī)證候積分評定。治愈：臨床癥狀消失，睡眠時間恢復(fù)正?；蛩邥r間≥6 h，睡眠深，醒后精力充沛，中醫(yī)證候積分減分率≥95%，治療前后PSQI減分>5分；顯效：失眠癥狀明顯改善，睡眠明顯好轉(zhuǎn)，3分≤睡眠時間<6 h，70%≤中醫(yī)證候積分減分率<95%，3 h≤治療前后PSQI減分<5分；有效：失眠癥狀有所好轉(zhuǎn)，睡眠時間較治療前明顯増加，但<3 h，30%≤中醫(yī)證候積分減分率<70%，1分≤治療前后PSQI減分<3分；無效：失眠癥狀未見好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減分率<30%，治療前后PSQI減分0分。

1.7 安全性評價

本治療期間，試驗組出現(xiàn)2例不良事件，1例表現(xiàn)為呼吸的感染，1例表現(xiàn)為腹瀉；對照組出現(xiàn)1例不良事件，表現(xiàn)為消化不良，兩組不良事件均與治療方案無關(guān)，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。符合正態(tài)分布和方差齊性的計量資料進行單因素方差分析，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗，療效組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前、后PSQI評分比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后在睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能方面均低于治療前(P<0.05)；治療后試驗組在睡眠質(zhì)量、入睡時間、睡眠時間方面低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組治療前、后中醫(yī)癥候積分比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后在入睡困難、多夢易醒、晨起困倦、心悸易驚、神疲倦怠、咽干少津、煩躁易怒和頭痛眩暈方面均低于治療前(P<0.05)；治療后試驗組在入睡困難、多夢易醒、晨起困倦、心悸易驚和神疲倦怠方面低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前、后PSQI評分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

表2 兩組治療前、后中醫(yī)癥候積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.3 兩組治療前、后血清單胺類遞質(zhì)表達比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后在5-HT、5-HIAA、β-EP均優(yōu)于治療前(P<0.05)；治療后試驗組在5-HT、β-EP高于對照組(P<0.05)，在5-HIAA表達方面低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前、后血清單胺類遞質(zhì)表達比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，△P<0.05

2.4 兩組治療后臨床療效比較

試驗組總有效率為96.2%(101/105)，對照組為86.0%(86/100)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-1.974，P=0.048)。見表4。

表4 兩組臨床療效比較 [例(%)]

3 討論

隨著人們生活方式、生存環(huán)境的改變和競爭壓力增大，失眠發(fā)病率逐年增高，且呈年輕化趨勢[11]。失眠日久不愈，嚴重影響患者的生存質(zhì)量，后期伴有不同程度精神緊張、焦慮、抑郁。目前臨床中常用的鎮(zhèn)靜安眠藥雖在一定程度上緩解失眠癥狀，但后期有易成癮、易依賴、難戒斷等不良反應(yīng)，已成為嚴重的社會問題。中醫(yī)藥治療失眠具有明顯的優(yōu)勢和特色，人們對其關(guān)注度很高[12]。本研究團隊根據(jù)“調(diào)和陰陽，既濟水火”的治療大法，基于經(jīng)典方交泰丸，在此基礎(chǔ)上加減運用，配合原絡(luò)配穴針刺法治療，獲得較為滿意的臨床療效。

失眠屬于中醫(yī)學(xué)“不寐”范寐，”《靈樞·大惑論》中詳述了其病機，認為:“衛(wèi)氣不得入于陰，常留于陽。留于陽則陽氣滿，陽氣滿則陽蹺盛；不得入于陰則陰氣虛，故目不瞑矣?！薄靶l(wèi)氣盛于外，營陰虛于內(nèi)，陰陽失調(diào)，營衛(wèi)失和，陽不入陰而發(fā)?！币虼?，總病機為陽盛無以入陰、陰虛不能納陽，在治療上糾正陰陽偏盛，調(diào)整陰陽平衡為根本法則。 交泰丸出自明代《韓氏醫(yī)通》，心腎不交“腎陰虛”以六味地黃丸治療；“心火亢”以交泰丸瀉心火。方中黃連苦寒入心經(jīng)，清降心火以下交腎水，肉桂辛熱入腎經(jīng)，溫升腎水上濟心火，一寒一熱，一陰一陽，清心除煩，交通心腎，引火歸原，此乃調(diào)節(jié)失眠、平衡陰陽之根本；茯苓甘淡，淡滲利濕又能健脾養(yǎng)心；石菖蒲入心經(jīng)，開心竅、安心神，為祛痰化濕之要藥；遠志安神益智、交通心腎，與石菖蒲配伍增強通心竅、交心腎、益腎健腦之功效；黨參調(diào)節(jié)心脾；首烏藤有養(yǎng)心安神、祛風、通絡(luò)的功效，用于治療陰虛血少而致的虛煩不眠或多夢易驚等；當歸活血養(yǎng)血補血，白術(shù)健脾利濕，全方共湊滋陰清熱、交通心腎之功效。現(xiàn)代藥理學(xué)根據(jù)方證結(jié)合的模式探明交泰丸“交通心腎”實質(zhì)可能是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸正反饋和負反饋的過程達到動態(tài)平衡，并通過下丘腦中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT和去甲腎上腺素(NE)發(fā)揮其“交通心腎”的功效[13]。

原絡(luò)配穴最早見于明代楊繼洲《針灸大成》中的《十二經(jīng)治證主客原絡(luò)歌》,其中全面介紹了表里經(jīng)主客原絡(luò)配穴的辨證選穴法以及適用的臨床病證，后世醫(yī)家以此為基礎(chǔ)結(jié)合臨床病癥的觀察把這種配穴法演化為3種：①表里經(jīng)原絡(luò)配穴法，即本經(jīng)的原穴與表里經(jīng)的絡(luò)穴相配，適用于表里經(jīng)有病者,相表里臟腑經(jīng)絡(luò)同病，先病者為主，取本經(jīng)原穴(主穴)，后病者為客，取相表里經(jīng)脈絡(luò)穴(客穴)；②本經(jīng)原絡(luò)配穴法，即本經(jīng)的原穴配以本經(jīng)的絡(luò)穴,不僅能夠治療疾病，而且增強人體正氣，提高機體免疫力，促進自然康復(fù)[14-15]，適用于由內(nèi)傷、外感遷延而成的多種慢性疾病；③異經(jīng)原絡(luò)配穴法，即異經(jīng)原穴與絡(luò)穴相配。本研究采用本經(jīng)原絡(luò)配穴法治療心腎不交型不寐，病位在心、腎兩臟，選取足少陰腎經(jīng)之原穴太溪和絡(luò)穴大鐘以及諸陽之會穴百會，手少陰心經(jīng)之原穴神門和絡(luò)穴通里。神門穴為心經(jīng)之原穴，太溪為腎經(jīng)的原穴，兩穴配伍治病求本、溯本求源，也體現(xiàn)了“壯水之主，以制陽光”的治療法則；通里為手少陰心脈的絡(luò)穴，溝通心腎，大鐘穴為足少陰腎經(jīng)的絡(luò)穴，聯(lián)絡(luò)氣血。百會穴為手足三陽經(jīng)及督脈之陽氣交匯處，五臟六腑之氣血皆會于此；以上本經(jīng)原絡(luò)配穴，能使腎水上濟于心，勿使心火過亢，使心火下濟于腎，勿使腎水過寒

近年來對與睡眠-覺醒節(jié)律有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)的研究成為了熱點，5-HT、5-HIAA和β-EP是腦內(nèi)的重要神經(jīng)內(nèi)分泌激素，均是與睡眠密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)[16]。5-HT有致眠作用，參與慢波睡眠的維持；5-HIAA是5-HT的代謝產(chǎn)物，其含量的增加，直接表達了5-HT 的合成和代謝的加強。5-HT神經(jīng)元可能會觸發(fā)腦橋外側(cè)背蓋區(qū)的去甲腎上腺素神經(jīng)元，并使其興奮，從而引起快眼動睡眠；5-HT對情感、警覺、記憶和食欲也能起到調(diào)節(jié)作用，因此對失眠并伴有明顯的負情緒也有調(diào)節(jié)作用。瞿彬等[17]認為交泰丸加減方糾正了患者腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Glu、GABA的變化，使其重新達到了平衡，進而有效改善失眠狀態(tài)。宋春俠等[18]證實中醫(yī)中藥通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平來實現(xiàn)改善睡眠。綜上，從本研究可以看出，滋陰清熱、交通心腎方配合原絡(luò)針刺法能夠改善患者的睡眠質(zhì)量，延長睡眠時間，療效滿意，其作用機制可能與調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平有關(guān)。