王 晶，劉宏偉， 蔡林芮， 李豐杉

(1 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，四川 成都 610041， wangjing-220@163.com；2 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院臨床試驗(yàn)倫理專業(yè)委員會(huì)辦公室，四川 成都 610041；3 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041；4 四川大學(xué)華西第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 成都 610041；5 出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610041)

臨床試驗(yàn)是為了探索藥物或醫(yī)療器械、體外診斷試劑的安全性、有效性而展開的以人為主體的試驗(yàn)。女性因其具有生理周期，且在周期的不同階段生理特點(diǎn)會(huì)有些許變化，因此，在臨床試驗(yàn)中通常較少納入女性受試者。但隨著臨床試驗(yàn)的不斷發(fā)展，從長遠(yuǎn)角度考慮，在試驗(yàn)階段暴露更多可能存在的問題，實(shí)則是在降低藥物上市后造成更廣泛傷害的可能性。臨床試驗(yàn)中的妊娠事件及風(fēng)險(xiǎn)越來越受到重視。

目前，若該試驗(yàn)藥物/醫(yī)療器械或體外診斷試劑的使用范圍不限定性別或僅限女性，在試驗(yàn)納入標(biāo)準(zhǔn)中都會(huì)要求納入一定比例或僅納入女性受試者。育齡女性有妊娠的可能，且妊娠的時(shí)間至關(guān)重要，有可能在入組前妊娠，或在入組后用藥前妊娠，抑或在用藥(醫(yī)療器械)期間妊娠，也可能在停藥隨訪后期妊娠。妊娠時(shí)間不同，處理方法也不同。

男性受試者同樣也有可能面臨妊娠的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。藥物對(duì)精子或精液會(huì)存在已知或未知的影響，同樣會(huì)對(duì)妊娠質(zhì)量及胚胎發(fā)育帶來未知后果。雖然這種影響不像對(duì)女性受試者那樣直接而明顯，但仍然需要將相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)考慮在內(nèi)，并采取合理的預(yù)防和處理措施。因此，在臨床試驗(yàn)全過程中，對(duì)于男性受試者還需密切關(guān)注其性伴侶的妊娠狀況。

藥物多具有明確或者不明確的胚胎毒性，妊娠事件不僅增加了受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)，為胎兒帶來了諸多危險(xiǎn)因素，同時(shí)也增加了研究者和申辦方的負(fù)擔(dān)。雖然一般臨床試驗(yàn)方案對(duì)有生育要求的受試者作了限制，并要求受試者在臨床試驗(yàn)期間可靠避孕，但目前的避孕措施皆不能確保萬無一失。此外，妊娠檢測(cè)也會(huì)出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，影響研究者對(duì)妊娠事件的及時(shí)判斷和處理。充分考慮臨床試驗(yàn)和妊娠事件的相互影響符合倫理的基本原則，同時(shí)也符合國際臨床試驗(yàn)指南標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重大意義。

綜上所述，妊娠事件的良好預(yù)防和及時(shí)處理在臨床試驗(yàn)過程中顯得尤為重要，本文將結(jié)合美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)支持的，由臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)化計(jì)劃工作組(Clinical Trails Transformation Initiative, CTTI)聯(lián)合杜克大學(xué)在2017年7月研究發(fā)布的一項(xiàng)關(guān)于妊娠事件的提案進(jìn)行綜述。

目前所開展的臨床試驗(yàn)多可以根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康氖欠衽c妊娠相關(guān)分為三類：第一類是以妊娠為目的的臨床試驗(yàn),如：治療不孕不育的相關(guān)藥物、器械的臨床試驗(yàn)；第二類為避孕藥具，以避孕為目的；第三類試驗(yàn)?zāi)康呐c妊娠無關(guān)，大多數(shù)的疾病治療臨床試驗(yàn)屬于此。針對(duì)三類不同的目的應(yīng)該設(shè)計(jì)相應(yīng)的處理辦法。在整個(gè)試驗(yàn)過程中，受試者應(yīng)該享有其應(yīng)該享有的知情權(quán)、自由選擇權(quán)、獲得賠償權(quán)、隱私權(quán)等[1-2]。

妊娠事件的預(yù)防和處理需要根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，從試?yàn)設(shè)計(jì)、知情同意及試驗(yàn)開展三個(gè)方面進(jìn)行展開，另外，倫理委員會(huì)在處理妊娠事件中應(yīng)擔(dān)負(fù)起監(jiān)督的責(zé)任。

1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段應(yīng)充分考慮妊娠發(fā)生的概率及受試者入組率[3]，調(diào)整樣本量估算，保證試驗(yàn)的科學(xué)性。申辦方應(yīng)購買涵蓋妊娠事件相關(guān)的保險(xiǎn)[4]，為受試者提供更為全面的保障。除此之外，在表格設(shè)計(jì)中也需加入妊娠事件的相關(guān)信息，在電子病歷報(bào)告表(EDC)中應(yīng)該設(shè)計(jì)相關(guān)頁面，記錄妊娠事件發(fā)生后的數(shù)據(jù)及隨訪。根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牡牟煌?，試?yàn)設(shè)計(jì)所應(yīng)考慮的問題也不盡相同：

第一類，妊娠事件為試驗(yàn)終點(diǎn)，且是試驗(yàn)?zāi)康乃凇?/p>

此類臨床試驗(yàn)受試者自身多不具備較好的妊娠條件，因此對(duì)于妊娠的保護(hù)尤為重要。研究一般需隨訪至妊娠終止(包括流產(chǎn)、異位妊娠、早產(chǎn)、足月產(chǎn)等)，同時(shí)需關(guān)注不良妊娠結(jié)局。針對(duì)某些可能對(duì)后代的生長發(fā)育產(chǎn)生不良影響的藥物或者技術(shù)以及不明確者，甚至需要隨訪至新生兒成年。另外，在受試者權(quán)益的保護(hù)方面，申辦方需要承擔(dān)試驗(yàn)相關(guān)的費(fèi)用，不需要承擔(dān)受試者生育的相關(guān)費(fèi)用。但是，若受試者妊娠結(jié)局不良(胎兒畸形、死胎、流產(chǎn)等)，且該結(jié)局與試驗(yàn)藥物可能相關(guān)，申辦方應(yīng)該予以相應(yīng)賠付。在知情同意書中應(yīng)明確告知可能的風(fēng)險(xiǎn)及各方所應(yīng)承擔(dān)的責(zé)任與義務(wù)[5]。

第二類，發(fā)生妊娠事件表明避孕藥具試驗(yàn)失敗。

避孕藥具的作用機(jī)制是阻斷妊娠過程，可能具有潛在的胚胎毒性，入排標(biāo)準(zhǔn)中要求受試者在整個(gè)試驗(yàn)延續(xù)期間無生育要求。此類試驗(yàn)需設(shè)計(jì)受試者日記、月經(jīng)卡；一旦發(fā)生妊娠受試者應(yīng)停止繼續(xù)使用試驗(yàn)藥具，研究者再次充分告知可能的影響，妊娠結(jié)局的不確定性，由受試者自行選擇是否終止妊娠。若受試者選擇繼續(xù)妊娠，申辦方及研究者應(yīng)對(duì)其妊娠結(jié)局進(jìn)行隨訪，并收集新生兒的相關(guān)信息，必要時(shí)該隨訪需持續(xù)到新生兒成年；若受試者選擇終止妊娠，申辦方需承擔(dān)終止妊娠所需的所有費(fèi)用。同時(shí)，受試者可獲得相應(yīng)的賠償或補(bǔ)償。試驗(yàn)結(jié)束受試者出組時(shí)，研究者需與受試者探討后續(xù)的避孕方法，及時(shí)落實(shí)；并在受試者出組后一定時(shí)段內(nèi)對(duì)其進(jìn)行隨訪(可以電話)，如發(fā)現(xiàn)妊娠應(yīng)隨訪其結(jié)局。

第三類，有些藥物在前期的動(dòng)物試驗(yàn)已經(jīng)確定具有胚胎毒性，而有些藥物缺乏相關(guān)的數(shù)據(jù)，僅有極少數(shù)藥物確定對(duì)胚胎無影響。

為了減少藥物對(duì)胚胎可能產(chǎn)生的不利影響，大多數(shù)此類藥物或醫(yī)療器械、體外診斷試劑臨床試驗(yàn)將正處于妊娠期哺乳期及近期有生育要求者均列為試驗(yàn)的排除標(biāo)準(zhǔn)，并會(huì)要求受試者在試驗(yàn)期間進(jìn)行可靠避孕，并在知情同意書中告知受試者妊娠風(fēng)險(xiǎn)。若該藥物具有明確的胚胎毒性或?qū)蟠L發(fā)育產(chǎn)生不利影響，試驗(yàn)方案應(yīng)要求盡量納入無生育要求的受試者；有生育要求者按藥具特性對(duì)受試者的妊娠計(jì)劃進(jìn)行相應(yīng)的規(guī)定，且明確規(guī)定受試者需要在試驗(yàn)過程中采用兩種或以上的避孕措施，且由申辦方提供合格的避孕藥具，并且需要根據(jù)藥物的毒性程度確定妊娠檢測(cè)頻率及方法。向受試者充分告知，簽署“妊娠相關(guān)數(shù)據(jù)采集知情同意書”，試驗(yàn)過程中若發(fā)生妊娠事件，受試者應(yīng)立即出組，簽署“妊娠相關(guān)數(shù)據(jù)采集知情同意書”，受試者在知曉繼續(xù)妊娠及結(jié)束妊娠的風(fēng)險(xiǎn)后，與其配偶或性伴侶共同決定繼續(xù)妊娠或終止妊娠。若是由于避孕藥具質(zhì)量原因而導(dǎo)致的妊娠，申辦方應(yīng)予以受試者一定的補(bǔ)償。

考慮到尿妊娠和血妊娠檢測(cè)都有可能出現(xiàn)假陽性或假陰性結(jié)果，妊娠時(shí)間難以及時(shí)準(zhǔn)確判定。因此，首先，在受試者入組檢查中，應(yīng)該包含妊娠相關(guān)檢測(cè)，可以在尿妊娠檢測(cè)、血妊娠檢測(cè)和B超檢測(cè)中選擇一種或兩種，確定受試者無妊娠方可入組；其次，在試驗(yàn)期間，根據(jù)試驗(yàn)周期的長短，可以定期對(duì)受試者進(jìn)行妊娠檢查，同樣采取1～2種檢查方法，確保若發(fā)生妊娠事件，能夠盡早發(fā)現(xiàn)，降低受試者所面臨的風(fēng)險(xiǎn)。

2 知情同意

知情同意書中除明確告知受試者參與臨床試驗(yàn)可能的獲益外，還應(yīng)告知可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)和相關(guān)的保護(hù)措施，以及出現(xiàn)不良事件后各方的責(zé)任及理賠的相關(guān)信息。知情同意書中關(guān)于妊娠事件應(yīng)包含兩部分：一部分為主知情同意書，含有告知受試者是否應(yīng)該避孕及妊娠后處理及補(bǔ)償?shù)南嚓P(guān)信息；另一部為妊娠采集數(shù)據(jù)知情同意書，含有采集妊娠數(shù)據(jù)項(xiàng)目相關(guān)內(nèi)容。前一份知情同意書需要受試者及其配偶或性伴侶共同簽署，后一份僅需妊娠主體簽署[6]。

對(duì)于以妊娠為目的的臨床試驗(yàn)，知情同意書中應(yīng)告知受試者參與此項(xiàng)臨床試驗(yàn)免費(fèi)的部分以及需要自費(fèi)的部分，除此之外，還應(yīng)告知受試者其中可能面臨的不確定性危險(xiǎn)。例如，目前IVF(In Vitro Fertilization)對(duì)于后代的生殖發(fā)育影響沒有確定的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，這種不確定因素應(yīng)在知情同意書中明確告知。另外，還需告知若發(fā)生與試驗(yàn)藥具相關(guān)的胎兒畸形或者發(fā)育障礙等不良事件的處理方法，以及相應(yīng)的賠償。

對(duì)于以避孕為目的的臨床試驗(yàn)，知情同意書中應(yīng)充分告知藥具對(duì)受試者本人可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，以及發(fā)生妊娠后對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生的影響；避孕藥具的正確使用方法；告知受試者及時(shí)記錄受試者日記；若發(fā)生妊娠事件，受試者可能面臨的風(fēng)險(xiǎn)、處理措施。另外，若受試者或受試者的性伴侶確定妊娠，在明確告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的情況下，由受試者及/或受試者的性伴侶共同選擇繼續(xù)妊娠或終止妊娠。知情同意書中應(yīng)明確兩種情況下申辦方所應(yīng)賠付的條目，并明確相關(guān)補(bǔ)償。且研究者在進(jìn)行知情同意階段需要同時(shí)對(duì)受試者及其性伴侶進(jìn)行告知并簽字確認(rèn)。若受試者無配偶及性伴侶應(yīng)該在知情同意書中備注并簽字確認(rèn)。在臨床試驗(yàn)期間，受試者負(fù)有告知其性伴侶相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的責(zé)任，并按照正確方式使用避孕藥具[7]。

對(duì)于試驗(yàn)?zāi)康呐c妊娠無關(guān)的臨床試驗(yàn)，若藥物有明確的胚胎毒性，應(yīng)該在知情同意書中明確告知受試者胚胎毒性，并嚴(yán)格采取兩種或以上的避孕措施(由申辦方提供合格的避孕藥具)；若藥物缺乏胚胎毒性相關(guān)數(shù)據(jù)，知情同意書中應(yīng)告知受試者胚胎毒性的不確定性，受試者及其配偶或性伴侶應(yīng)采取1～2種避孕措施(由申辦方提供合格的避孕藥具)。研究者應(yīng)在受試者及其配偶或性伴侶同時(shí)在場的情況下進(jìn)行告知，或由受試者轉(zhuǎn)告其配偶或性伴侶相關(guān)內(nèi)容，并共同簽署知情同意書中要求避孕的部分。

第二、三類臨床試驗(yàn)申辦方應(yīng)為受試者及其配偶或性伴侶提供質(zhì)量可靠的尿妊娠試紙,并告知檢測(cè)方法及間隔。受試者及其配偶或性伴侶皆應(yīng)定期隨訪檢查，若因受試者個(gè)人原因?qū)е氯焉铮蠊墒茉囌叱袚?dān)。

3 試驗(yàn)開展

針對(duì)以上三種情況，研究者及申辦方在試驗(yàn)開展階段應(yīng)嚴(yán)格按照試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)。出現(xiàn)妊娠事件時(shí)，若該試驗(yàn)以妊娠為目的，受試者進(jìn)入隨訪期，該事件不必報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)；若該試驗(yàn)不以妊娠為目的，該事件應(yīng)作為妊娠事件報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)，有的規(guī)定按SAE報(bào)告和管理。如為病理妊娠需按SAE 管理。

研究者應(yīng)該對(duì)妊娠者進(jìn)行繼續(xù)隨訪。試驗(yàn)若以妊娠為目的，應(yīng)至少隨訪至妊娠終止，如新生兒活產(chǎn)，需按方案繼續(xù)隨訪至規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)；若以避孕為目的，研究者應(yīng)告知相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后，由受試者及/或配偶或性伴侶自行選擇繼續(xù)妊娠或終止妊娠。申辦方除應(yīng)負(fù)擔(dān)終止妊娠的費(fèi)用外，還應(yīng)給予受試者及/或其配偶或性伴侶相關(guān)補(bǔ)償，申辦方可以不負(fù)擔(dān)繼續(xù)妊娠所產(chǎn)生的費(fèi)用；若試驗(yàn)?zāi)康呐c妊娠無關(guān)，研究者應(yīng)充分告知其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，研究者和申辦方應(yīng)該按照方案及知情同意書中的相關(guān)要求對(duì)受試者進(jìn)行恰當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)。若發(fā)生妊娠事件，應(yīng)由受試者及/或配偶或性伴侶自行選擇繼續(xù)妊娠或終止妊娠。

倫理委員會(huì)應(yīng)作為第三方，積極監(jiān)督妊娠事件的預(yù)防和處理工作，更好地保護(hù)受試者的權(quán)益。設(shè)計(jì)相關(guān)表格，如妊娠事件報(bào)告表，為研究者提供方便。

4 討論

隨著國家不斷出臺(tái)相關(guān)政策，臨床試驗(yàn)向嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)的方向不斷發(fā)展，但是仍有諸多不足亟待改進(jìn)。為了優(yōu)化臨床試驗(yàn)中對(duì)妊娠事件的預(yù)防和處理，實(shí)現(xiàn)對(duì)受試者的全面保護(hù)，除了需要縝密的臨床試驗(yàn)方案和充分的知情同意之外，還需要受試者的積極配合以及倫理委員會(huì)的監(jiān)督。

美國FDA支持的，CTTI聯(lián)合杜克大學(xué)發(fā)布了《關(guān)于臨床試驗(yàn)中的妊娠測(cè)試提案》，在進(jìn)行了妊娠事件的相關(guān)調(diào)查和統(tǒng)計(jì)后，設(shè)計(jì)了相關(guān)的計(jì)算工具，根據(jù)納入受試者例數(shù)、年齡范圍、性別等多種因素，推算妊娠發(fā)生的概率，在保證有足夠樣本量的同時(shí)，提醒研究者注意妊娠概率，提高試驗(yàn)質(zhì)量。該測(cè)試提案除了試驗(yàn)設(shè)計(jì)前的樣本量及妊娠概率測(cè)試，還包括了試驗(yàn)開展時(shí)對(duì)妊娠檢測(cè)的相關(guān)辦法，周到而嚴(yán)謹(jǐn)，值得借鑒。

目前，關(guān)于臨床試驗(yàn)中的妊娠及相關(guān)保護(hù)不到位有如下幾個(gè)原因：① 重視不足。由于臨床試驗(yàn)中納入受試者例數(shù)較少，且發(fā)生妊娠事件的概率較低，就目前來看尚未引起嚴(yán)重后果；②導(dǎo)致妊娠的因素多，難以控制。妊娠事件的發(fā)生多與受試者的私生活相關(guān)，臨床試驗(yàn)不能干預(yù)受試者的隱私，若受試者的性伴侶妊娠，研究者難以跟蹤隨訪；③受試者對(duì)妊娠認(rèn)知不足。受試者多數(shù)不具備或具備較少的醫(yī)學(xué)常識(shí)，對(duì)妊娠及胚胎發(fā)育缺乏認(rèn)知，有可能缺乏有效的避孕措施。

綜上所述，若要更好地在臨床試驗(yàn)中恰當(dāng)處理妊娠事件，需要申辦方和研究者共同努力，制定詳盡、全面的臨床試驗(yàn)方案及知情同意書；需要研究者具有倫理意識(shí)[8]，充分告知受試者參加試驗(yàn)的注意事項(xiàng)；需要受試者積極配合，全方位保護(hù)受試者利益。

[1] 鄭君.藥物臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益保護(hù)的述評(píng)及策略探討[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2014,27 (6):790-793.

[2] 李衡.藥物臨床試驗(yàn)中受試者法律保護(hù)現(xiàn)狀及思考[J].中國藥事, 2008， 22(8):637-644.

[3] 范大超.入組率的分析方法以及受試者的依從性[J].中國處方藥,2010(3)：70-71.

[4] 單愛蓮，梁雁，崔一民,在新藥與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中為受試者提供保險(xiǎn)的調(diào)查與分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志,2013，29(7)：483-487.

[5] 張莉，康長清，舒鶴，等.藥物臨床試驗(yàn)受試者損害賠償方案調(diào)研[J].中國醫(yī)學(xué)倫理學(xué),2015，28(5)：758-761.

[6] 胡友利,淺談臨床試驗(yàn)中受試者的保護(hù)[J].中外醫(yī)療,2008，27(26)：163-164.

[7] 盧根娣，張璐璐,藥物臨床試驗(yàn)中受試者的依從性管理[J].解放軍醫(yī)院管理,2008，15(3)：293-295.

[8] 陳華芳，張璐，黃小小.研究者倫理意識(shí)對(duì)藥物臨床試驗(yàn)中受試者保護(hù)作用的探討[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2016， 21(2): 165-172.