盧斌，王思，楊榮禮，陳夢楠，李平靜，李雷，盧海龍，楊榮勝，鄧麗華

1. 徐州醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，徐州 221002； 2. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，徐州 221002； 3. 徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，徐州 221002

1885年，Theodor Escherich[1]首次在人和動物腸道中發(fā)現(xiàn)大腸埃希菌(Escherichiacoli，E.coli)。20世紀(jì)中期，人們認(rèn)識到大腸埃希菌為條件致病菌，可引起嚴(yán)重腹瀉和敗血癥。CHINET中國細(xì)菌耐藥性監(jiān)測報告，血流感染中最常見的革蘭陰性桿菌為大腸埃希菌[2]。目前，我國老齡化人口逐年增加，上升速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過許多國家。2013年，我國≥80歲的高齡人口有 2.26千萬，預(yù)計2050年達(dá)9.04千萬，從而成為全球高齡老年人口最多的國家，促使人們越來越關(guān)注老年人健康問題[3]。人體免疫功能隨著年齡增長而降低，常伴隨慢性疾病出現(xiàn)。當(dāng)老年人出現(xiàn)殘疾、合并多種基礎(chǔ)疾病和機(jī)體抵抗力下降時，更易發(fā)生感染，感染也成為老年人死亡、殘疾和功能衰退的重要原因之一[4]。不同地域老年人群血流感染的臨床特點(diǎn)及耐藥分布可能有所不同。本研究對340例老年大腸埃希菌血流感染患者的臨床資料及藥敏結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，為合理應(yīng)用抗菌藥物提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院2013年1月—2016年12月340例老年大腸埃希菌血流感染患者的一般資料，患者年齡均≥60歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》(2001)，老年人定義為年齡≥60歲。

1.3 臨床資料收集

應(yīng)用WHONET 5.0軟件分析從大腸埃希菌血培養(yǎng)陽性患者中分離獲得的菌株及藥敏結(jié)果，從同次住院同一患者中分離的相同菌株不重復(fù)記錄。查閱患者住院病歷，對其基礎(chǔ)疾病、感染途徑、采血培養(yǎng)時的體溫、血常規(guī)、治療、轉(zhuǎn)歸，以及菌株科室分布、耐藥情況進(jìn)行記錄。

1.4 儀器與試劑

BACTEC FX全自動血培養(yǎng)儀、血培養(yǎng)瓶、Phoenix-100型全自動細(xì)菌鑒定藥敏系統(tǒng)、鑒定/藥敏復(fù)合板購自美國BD公司。所有血培養(yǎng)流程均按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》(第3版)進(jìn)行[5]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 年齡和性別

患者年齡60～101歲，平均(71.4±8.2)歲。其中女性142例，平均年齡(72.1±8.6)歲；男性198例，平均年齡(70.8±7.9)歲。

2.2 感染途徑及菌株科室分布

2 896例血流感染患者中，共檢出大腸埃希菌血流感染老年患者340例。其中院外感染172例(50.6%)，院內(nèi)感染168例(49.4%)?；颊吒腥就緩剑号徘?位的是消化道感染131例、呼吸道感染125例和泌尿系感染77例，還有皮膚感染2例、宮腔感染2例、原因不明35例。部分患者系多種感染途徑導(dǎo)致的感染。大腸埃希菌血流感染的各臨床科室分布見表1。

表1老年大腸埃希菌血流感染患者的臨床科室分布
Tab.1ClinicaldepartmentdistributionofE.colibloodstreaminfectioninelderlypatients

Departmentn%Gastroenterology5917.4Urology surgery5315.6ICU4713.8Hematology3811.2Infectious diseases288.2Radiotherapy288.2Neurology164.7Nephrology113.2Emergency113.2Respiratory82.4Forensic surgery82.4Surgical oncology61.8Cardiovascular diseases61.8Endocrine51.5Geriatrics51.5Neurosurgery41.2Rheumatology20.6Orthopaedics20.6Pain 20.6Traditional Chinese medicine10.3

2.3 體溫

超高熱(>41 ℃)1例(0.3%)、高熱(39.1～41.0 ℃)244例(71.8%)、中等度發(fā)熱(38.1～39.0 ℃)78例(22.9%)、低熱(37.3～38.0 ℃)6例(1.8%)、體溫正常(36.0～37.2 ℃)11例(3.2%)。

2.4 合并基礎(chǔ)疾病

340例老年患者均患有基礎(chǔ)疾病，合并1種基礎(chǔ)疾病者38例，2種基礎(chǔ)疾病者63例，3種及以上基礎(chǔ)疾病者239例。其中合并實(shí)體腫瘤114例、圍手術(shù)期99例、高血壓病81例、糖尿病76例、肺部感染76例、腦梗死58例、血液系統(tǒng)疾病47例、冠心病26例、膽囊炎27例、膽管炎24例、梗阻性黃疸18例、腎功能不全24例、腎結(jié)石17例、輸尿管結(jié)石12例、低蛋白血癥11例，還有胰腺炎4例及阿爾茨海默病和盆腔感染各1例。

2.5 外周白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)

白細(xì)胞計數(shù)：升高232例，減少38例，正常[(3.5～9.5)×109/L] 70例。中性粒細(xì)胞計數(shù)：升高(>7.5×109/L)232例，減少(<2.0×109/L)44例[其中中性粒細(xì)胞缺乏癥(<0.5×109/L)28例]，正常64例。白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)均正常者以≥75歲高齡老人為主(48例，占 75.0%)。

2.6 治療及轉(zhuǎn)歸

抗菌治療：所有患者均行經(jīng)驗性抗菌治療，主要藥物有頭孢菌素類、喹諾酮類、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑和碳青霉烯類等。其中使用頭孢菌素類248例、喹諾酮類200例、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑175例、碳青霉烯類143例、氨基糖苷類105例、萬古霉素32例。27例患者單獨(dú)采用一種抗菌藥物治療，313例患者采用至少2種抗菌藥物治療。

轉(zhuǎn)歸：340例老年患者中，好轉(zhuǎn)257例(75.6%)，加重20例(5.9%)，病情危重自動出院25例(7.4%)，住院期間死亡38例(11.2%)。出院后隨訪30 d，共死亡83例(24.4%)。好轉(zhuǎn)的257例患者隨訪30 d內(nèi)均無死亡。

2.7 藥敏結(jié)果

所有菌株均對亞胺培南和美羅培南敏感。96例患者中檢出產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamase，ESBL)大腸埃希菌(28.2%)。如圖1所示，每年檢出率分別為：2013年 1.1%，2014年 4.4%，2015年 26.4%，2016年 63.5%。

圖1老年患者ESBL陽性大腸埃希菌檢出率
Fig.1DetectionrateofESBL-positiveE.coliinelderlypatients

3 討論

大腸埃希菌是最常見的致病性革蘭陰性菌，是血流感染最常見致死菌之一[6]。老年人各器官組織的結(jié)構(gòu)和功能逐漸退化，易出現(xiàn)器官功能衰退，機(jī)體免疫力下降，極易發(fā)生嚴(yán)重血流感染。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，我國2040年預(yù)計年齡≥60歲老年人將增加到 4.02 億[7]，因此應(yīng)重視老年人疾病的預(yù)防及治療。

徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院近4年的資料顯示，老年患者血流感染的入侵途徑主要為消化道、呼吸道感染，其次為泌尿道感染；菌株分布主要在消化內(nèi)科、血液內(nèi)科及重癥醫(yī)學(xué)科。其原因可能與胃腸鏡、呼吸機(jī)、鼻胃管、導(dǎo)尿、中心靜脈置管等侵入性操作和免疫抑制劑應(yīng)用增加有關(guān)，也與老年人器官功能老化、抵抗力下降、住院時間長有關(guān)。因此，對這些患者，臨床醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格遵守侵入性操作指征，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高抵抗力，積極治療基礎(chǔ)疾病，加強(qiáng)衛(wèi)生護(hù)理，盡可能縮短住院時間[7]。

表2大腸埃希菌血培養(yǎng)分離菌株的藥敏情況
Tab.2DrugsensitivityofE.coliisolatedfrombloodculturesof340elderlypatients

AntibioticsESBL-negativeE. coli (n=244)nResistance rate (%)ESBL-positiveE. coli (n=96)nResistance rate (%)Total resistance rate (%)χ2 valueP valueAmikacin2911.988.310.90.8960.344 Amoxicillin/clavulanate18274.65355.269.112.125<0.001Ampicillin22090.296100.092.910.1600.001 Ampicillin/sulbactam10241.844.231.245.482<0.001Aztreonam9237.73435.437.10.1550.694 Furazolidin10.466.32.111.6530.001 Chemitrim6024.66971.937.965.420<0.001Ciprofloxacin17571.77982.374.74.0740.044 Moxifloxacin12752.033.138.269.827<0.001Piperacillin11948.84647.948.53.7470.069 Piperacillin/tazobactam7932.41515.627.69.6650.002 Gentamicin12049.25759.452.12.1990.138 Tetracycline249.844.28.22.9300.087 Cefepime177.02324.011.819.160<0.001Cefuroxime2510.211.07.68.2640.004 Cefatriaxone5120.97982.338.2109.944<0.001Cefotaxime31.255.22.44.7470.029 Ceftazidime20.833.11.52.5270.112 Cefoxitin135.31616.78.511.3530.001 Cefazolin3313.58992.735.9187.757<0.001Levofloxacin10.47376.021.8231.4390.000

本研究340例患者中，高熱244例，外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高232例，提示老年人大腸埃希菌血流感染的主要表現(xiàn)為發(fā)熱伴白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞升高，高熱時留取血培養(yǎng)的陽性率最高，與近年來普通人群的研究結(jié)果[8]一致。但外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞正常者中有48例(75.0%)高齡老年患者，可能與高齡老年患者臨床癥狀不典型有關(guān)。本研究中每例患者均合并基礎(chǔ)疾病，主要為腫瘤性疾病、各類手術(shù)、高血壓病及糖尿病。國外研究[9]表明，腫瘤性疾病患者呈惡病質(zhì)狀態(tài)，機(jī)體免疫力降低，常應(yīng)用化療藥物、免疫抑制劑等治療；手術(shù)本身為侵入性操作；高血壓病患者血管硬化損傷，血管通透性增加；糖尿病患者體內(nèi)高糖環(huán)境是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基；老年患者反復(fù)住院，與感染環(huán)境接觸時間增加。所有上述因素均增加了大腸埃希菌的侵襲和繁殖。

ESBL是由細(xì)菌質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解滅活β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(如青霉素類、頭孢菌素類等)的一種酶。青霉素類、第3代頭孢菌素類和單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的廣泛使用，是導(dǎo)致產(chǎn)ESBL菌株出現(xiàn)和傳播的重要原因。耐藥基因在細(xì)菌間的快速擴(kuò)散，可通過攜帶ESBL基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)化或ESBL編碼基因在移動元件上的交換而實(shí)現(xiàn)[10]。國內(nèi)外研究[11-12]提示，目前產(chǎn)ESBL大腸埃希菌的檢出率逐年升高，已成為一個重大的全球性公共健康問題。

表3高齡老年組與年輕老年組大腸埃希菌血培養(yǎng)分離菌株的藥敏情況
Tab.3ComparisonofdrugsensitivityofE.coliisolatedfrombloodculturesin60-79yearsgroupand≥80yearsgroup

Antibiotics60-79 years group (n=271)nDrug resistance rate (%)≥80 years group (n=69)nDrug resistance rate (%)χ2 valueP valueAmikacin3211.857.21.1800.277 Amoxicillin/clavulanate18066.45579.74.5500.033 Ampicillin25393.46391.30.1100.740 Ampicillin/sulbactam7126.23550.715.417<0.001Aztreonam7728.44971.042.791<0.001Furazolidin20.757.28.5510.003 Chemitrim8029.54971.040.216<0.001Ciprofloxacin20575.64971.00.6240.429 Moxifloxacin9836.23246.42.4300.119 Piperacillin13148.33449.33.5380.071 Piperacillin/tazobactam7326.92130.40.3360.562 Gentamicin14453.13347.80.6210.431 Tetracycline217.7710.10.4180.518 Cefepime2710.01318.84.1750.041 Cefuroxime248.922.92.7640.096 Cefatriaxone10538.72536.20.1470.701 Cefotaxime41.545.82.7870.095 Ceftazidime31.122.90.2960.587 Cefoxitin238.568.70.0030.956 Cefazolin6724.75579.772.277<0.001Levofloxacin269.64869.6116.163<0.001

如果繼續(xù)目前增長趨勢，則產(chǎn)ESBL大腸埃希菌有可能替代耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)成為引起第3代頭孢菌素耐藥的主要原因。

本研究還發(fā)現(xiàn)，無論是老年和非老年大腸埃希菌血流感染患者均對碳青霉烯類抗生素敏感，如對亞胺培南、美羅培南的敏感率為100%，與胡志軍等[15]的大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素耐藥率達(dá) 1.7% 不符，但與較多其他研究一致。張鵬亮等[16]和Goltsman等[4]均發(fā)現(xiàn)，無論是老年或非老年大腸埃希菌感染，均對碳青霉烯類抗生素有較高的敏感率。提示無論是否為老年患者，目前碳青霉烯類抗生素仍為大腸埃希菌血流感染經(jīng)驗性治療的首選藥物。

綜上所述，老年大腸埃希菌血流感染患者中ESBL檢出率逐年升高，感染途徑主要為消化道、呼吸道和泌尿道；老年患者ESBL陽性大腸埃希菌對氨芐西林、環(huán)丙沙星、阿莫西林、第3代頭孢菌素耐藥更明顯；無論患者年齡大小，ESBL是否陽性，大腸埃希菌均對碳青霉烯類抗生素敏感。老年血流感染患者的臨床表現(xiàn)可能與年輕患者有所不同：老年患者多伴有基礎(chǔ)疾病或惡性腫瘤，發(fā)生血流感染時可表現(xiàn)為不發(fā)熱或低熱，外周血白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)可正常，耐藥菌株感染率高。通過控制基礎(chǔ)疾病提高老年人群免疫力，審慎行侵入性操作，對危險人群及時正確留取血標(biāo)本送檢，可能有助于老年血流感染的預(yù)防和早期診斷。對擬診患者早期使用碳青霉烯類抗菌藥物，可能提高其治愈率并改善預(yù)后。系統(tǒng)研究C反應(yīng)蛋白、降鈣素原和白細(xì)胞介素6等血液炎性指標(biāo)在老年血流感染病程中的動態(tài)變化，可能有助于早期發(fā)現(xiàn)和早期診斷。本研究樣本量較小，且有一定的地域性，應(yīng)進(jìn)一步開展多家醫(yī)院聯(lián)合的大數(shù)據(jù)回顧性研究并進(jìn)行動態(tài)觀察，將為臨床早期經(jīng)驗性抗菌治療提供更可靠的依據(jù)。