吳勤娟，管云柱

(福建省寧德市醫(yī)院婦產(chǎn)科，福建 寧德 352100)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是一種臨床上常見的妊娠中晚期并發(fā)癥，其發(fā)病率較高，容易導(dǎo)致胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫以及早產(chǎn)[1]。若沒有及時有效治療可能會影響分娩結(jié)局，甚至導(dǎo)致胎兒死亡，嚴重影響胎兒的生命安全。既往研究顯示，大多數(shù)ICP孕婦的門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)呈現(xiàn)輕至中度的升高，為正常水平的2～10倍[2-3]，血清膽汁酸(total bile acid，TBA)是診斷ICP的最主要的實驗室依據(jù)，也是監(jiān)測病情及治療效果的重要指標(biāo)，無誘因的皮膚癢及血清TBA>10μmol/L可作為ICP診斷的依據(jù)[4]。因此，本研究隨機選取214例ICP患者作為研究對象，分析應(yīng)用谷胱甘肽片對患者的AST、TBA、ALT水平和分娩結(jié)局的影響，具體結(jié)果現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

隨機選取2013年3月至2017年4月間在寧德市醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的ICP孕婦214例作為研究對象，按照孕產(chǎn)婦入院時的單雙號作為隨機分組方案，將其分為對照組和實驗組，每組均107例。對照組中患者年齡為23～34歲，平均年齡為(26.43±5.28)歲；孕周為31～42周，平均孕周為(36.15±5.14)周；初產(chǎn)婦94例，經(jīng)產(chǎn)婦13例。實驗組中患者年齡為22～35歲，平均年齡為(27.19±5.19)歲；孕周為31～42周，平均孕周為(36.72±5.07)周；初產(chǎn)婦97例，經(jīng)產(chǎn)婦10例。納入標(biāo)準：符合ICP的診斷標(biāo)準，患者認知功能正常，不伴有其他妊娠期并發(fā)癥者，無肝腎等器質(zhì)性疾病的患者。排除標(biāo)準：35歲以上的高齡產(chǎn)婦，以往曾經(jīng)剖宮產(chǎn)的經(jīng)產(chǎn)婦，對本研究藥物存在用藥禁忌癥的產(chǎn)婦，存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。所有患者對本次研究均知情，且簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)會批準。

1.2方法

兩組患者均給予一般處理，即保證患者的休息時間，臥床休息時應(yīng)盡可能選擇左側(cè)臥位，為了增加胎盤的血流量，必要時需給予間斷吸氧、高滲葡萄糖、維生素類及能量合劑。

對照組患者采用熊去氧膽酸進行治療，熊去氧膽酸(國藥準字H31021950)用量為每次15mg/kg，每日1次，患者在睡前用藥，治療時間為2個孕周。實驗組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上，采用谷胱甘肽片(國藥準字H20100093)進行治療，用藥方式為口服用藥，用量為2mg/次，每日3次，治療2個孕周。

1.3觀察指標(biāo)

測定并比較兩組患者的肝功能指標(biāo)血清TBA、ALT、AST水平，治療完成后，采用空腹靜脈抽血的方式進行生物提取，并用羅氏Cobas8000全自動生化分析儀對患者血清中TBA、ALT、AST水平進行檢測。比較兩組患者的妊娠結(jié)局，包含正常自然分娩率、宮內(nèi)窘迫率、早產(chǎn)率、流產(chǎn)率和羊水污染率等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較

兩組患者年齡、孕周、文化程度、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表 1 。

項目對照組(n=107)實驗組(n=107)t/χ2P年齡(歲)26.43±5.2827.19±5.191.060.31孕周(周)36.15±5.1436.72±5.070.820.37文化程度0.170.92 初中及以下23(21.50)24(22.43) 高中和中專33(30.84)35(32.71) 大專及以上51(47.66)48(44.86)BMI(kg/m2)36.85±0.4736.92±0.481.080.31

2.2兩組患者在治療前后的肝功能比較

在治療前，兩組患者的肝功能指標(biāo)AST、TBA、ALT均無顯著性差異(均P>0.05)；兩組患者在治療后，肝功能指標(biāo)均比治療前顯著降低(均P<0.05)，治療后實驗組患者的AST、TBA、ALT數(shù)值比對照組的顯著降低(均P<0.05)，見表 2 。

項目對照組(n=107)實驗組(n=107)tPAST(IU/L) 治療前103.27±20.37106.18±18.05-1.110.31 治療后24.87±4.2712.67±2.31 25.99<0.01 t38.9753.16 P<0.01<0.01TBA(μmol/L) 治療前104.38±16.39106.15±17.160.770.17 治療后21.97±7.199.90±2.0416.71<0.01 t47.6357.61 P<0.01<0.01

(轉(zhuǎn)下表)

(續(xù)上表)

項目對照組(n=107)實驗組(n=107)tPALT(IU/L) 治療前98.47±31.37104.85±28.92-1.550.22 治療后31.27±4.3216.47±2.17 31.67<0.01 t21.9531.52 P<0.01<0.01

2.3兩組患者的妊娠結(jié)局比較

治療后實驗組陰道分娩率顯著高于對照組(P<0.05)，而胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，兩組患者的早產(chǎn)率和流產(chǎn)率比較均無顯著性差異(均P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者妊娠結(jié)局對比[n(%)]

注：▲為Fisher確切概率法檢驗。

3討論

3.1谷胱甘肽對肝功能的影響

ICP是一種妊娠中晚期常見的并發(fā)癥，雖然該病在產(chǎn)婦分娩后會逐漸恢復(fù)，不會對產(chǎn)婦造成明顯的影響，但其往往會導(dǎo)致胎兒發(fā)生宮內(nèi)窘迫，甚至可能引起新生兒死亡[5]。產(chǎn)婦會伴有高濃度膽汁酸，并在胎兒體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧。患者肝臟內(nèi)會淤積大量膽汁，對肝臟細胞造成一定的損傷，進一步導(dǎo)致ALT分泌增加。另外，隨患者病情進展，細胞膜以及線粒體膜會受損，導(dǎo)致AST水平升高。而TBA水平會直接反映患者的病情嚴重程度，TBA水平越高說明患者的病癥越嚴重。既往研究顯示，在ICP患者中，AST、TBA、ALT與病情發(fā)展成正相關(guān)，且三者呈正相關(guān)[6]。研究發(fā)現(xiàn)將TBA、ALT、AST水平分為輕、中、重度三組，重度組中胎兒發(fā)生羊水糞染以及新生兒窒息的概率高于其他兩組。由于文獻研究表明AST、TBA、ALT水平同妊娠期內(nèi)膽汁淤積癥患者的病情程度呈正相關(guān)，尤其是TBA水平[7]。因此可根據(jù)患者的肝功能指標(biāo)反映患者的病情進展。在本研究的結(jié)果中，治療后實驗組患者的AST、TBA、ALT水平均顯著低于對照組(P<0.05)，可見谷胱甘肽片可改善妊娠期內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦的肝臟功能。谷胱甘肽(glutathione，GSH)是一種含γ-酰胺鍵和巰基的三肽，谷胱甘肽能幫助保持機體正常的免疫系統(tǒng)的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。谷胱甘肽具有較高的解毒和抗氧化能力[8]，既往文獻中動物研究發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽具有重要的保肝護肝作用，可促進魚模型中肝細胞的增殖[9]，孫向菊等[10]研究表明，還原性谷胱甘肽可防護小鼠因環(huán)磷酰胺引發(fā)的肝損傷，這和本研究的結(jié)果相符。還原性谷胱甘肽屬于肝細胞代謝的輔酶，外源應(yīng)用后能調(diào)節(jié)機體中谷胱甘肽水平，加速患者肝細胞的修復(fù)作用，避免發(fā)生繼發(fā)損害。

3.2谷胱甘肽對妊娠結(jié)局的作用

在本研究中，實驗組患者的陰道分娩率比對照組的顯著增加(P<0.05)；實驗組患者的宮內(nèi)窘迫率比對照組的顯著降低(P<0.05)；兩組患者的早產(chǎn)率和羊水污染率均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，可知谷胱甘肽片可增加患者的自然分娩率，改善患者的妊娠結(jié)局?，F(xiàn)代研究結(jié)果顯示，如果患者體內(nèi)膽汁酸水平過高，則可能損傷人體的細胞器，長期會損害患者多核細胞的生理功能，最終對胎盤的轉(zhuǎn)運以及合成功能造成影響，致使胎兒宮內(nèi)死亡[11]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，妊娠期內(nèi)膽汁淤積癥患者的妊娠結(jié)局不佳，膽汁酸水平明顯高于正常孕婦[12]，在妊娠中晚期，胎兒合成的膽汁酸通常從胎盤轉(zhuǎn)運到母體，再經(jīng)由母體進行排泄，這是對胎兒的血膽汁酸濃度進行減少保護胎兒的方式，一旦膽汁酸的正常轉(zhuǎn)運功能受到影響，可能促使膽汁酸在胎盤內(nèi)累積，導(dǎo)致胎盤絨毛表面血管痙攣，影響胎盤血流量，最終導(dǎo)致胎兒氧供不足，引起胎兒窒息[13]。在本研究中對照組的人工終止妊娠患者中，有4例的原因為胎兒窒息，分析是因膽汁酸水平異常升高引起的，而應(yīng)用谷胱甘肽片治療后因機體膽汁酸水平的改善使得胎兒窒息率和宮內(nèi)窘迫率顯著降低。研究發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽汁淤積癥可能與谷胱甘肽轉(zhuǎn)運異常有關(guān)，而谷胱甘肽可加速機體膽汁的排出，抑制肝臟損傷[14]。還原性谷胱甘肽可調(diào)控肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的肝功能，從而避免機體中膽汁酸等物質(zhì)水平異常而引發(fā)的細胞繼發(fā)性損害[15]，保護孕婦胎盤的轉(zhuǎn)運功能和胎兒的營養(yǎng)、氧氣供給，降低宮內(nèi)窘迫率。

在臨床治療時應(yīng)注意，由于妊娠早期是致畸敏感期，胚胎對致畸因子非常敏感，因此，在妊娠早期不可應(yīng)用谷胱甘肽片，但肝內(nèi)膽汁淤積癥多數(shù)發(fā)生于妊娠期中晚期，可給予治療，還需注意用量。由于孕婦在妊娠期時心理應(yīng)激敏感度較高，患者會因心理因素而影響自然分娩率，因此在臨床治療時應(yīng)適當(dāng)對肝內(nèi)膽汁淤積癥患者進行心理干預(yù)和健康教育，指導(dǎo)患者以積極健康的心態(tài)面對疾病，保證患者的療效。

綜上所述，采用谷胱甘肽片對妊娠期內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積癥孕婦患者進行治療，能有效改善患者的AST、TBA、ALT水平，改善患者肝膽功能，對產(chǎn)婦的自然正常分娩有積極意義，是一種有效的治療方案，值得在臨床推廣。