本刊記者 汲曉奇

專家簡介：

朱英杰，中國科學院深圳先進技術研究院腦認知和疾病研究所研究員，博士生導師。長期以來從事藥物成癮和抑郁癥的神經環(huán)路機制研究，對了解大腦調控行為的原理機制、正常系統紊亂所造成的神經精神疾病以及運用多種前沿技術展開戒斷治療等具有豐富的相關經驗。曾承擔起多項國內外神經精神領域專項項目，圍繞神經環(huán)路在生理和病理狀態(tài)下的信息處理機制展開重點研究，對疾病診斷和治療方法的發(fā)展起到了明顯的推動作用。2016年以PI身份成功獲得美國NARSAD青年科學家基金，2017年作為“青年千人計劃”高端引進人才歸國。

對于“上癮”一詞，我們并不陌生?？v觀古今，早在1940年外國人就用鴉片打開了中國的大門，當時吸食鴉片的群體上至顯貴氏族，下達尋常百姓，而鴉片戰(zhàn)爭的惡果早已成為根植在中華民族千年史上的“國恥民恨”。而今，濫用藥物和吸食嗎啡、海洛因毒品等行為在我國乃至全球仍然存在，人們一旦致癮或者誤入歧途便很難從中抽離出來。該如何拯救困溺于藥物、毒品構織的“美麗”旋渦中的生命，世界上不斷有聲音為之發(fā)問。

置身事外的普通大眾提及成癮，很容易聯想到毒品。但對于毒品致癮的了解，除了那幾個令人色變的毒品名字外，人們并不清楚其對人體神經系統的作用機制。它是如何對人體造成損傷的？為什么會讓吸食者產生嚴重的依賴性？戒食毒品所爆發(fā)的身心痛苦根源為何？從成癮到戒毒階段，神經系統的信息處理機制會如何運行……這些不僅僅是對毒品本身的研究，同時更牽扯到對神經生物學各環(huán)節(jié)、節(jié)點的深度剖析。腦認知和疾病研究所研究員朱英杰表示，人體不同的異常表現往往與不同腦區(qū)的結構病變有著密切的關聯，而他研究藥物成癮、藥物戒斷的目的就是希望查明病變誘因，從神經環(huán)路和腦細胞機制中尋求突破口，為日后有關成癮性介入治療提供切實的科學依據。

查“癮”思源

在自然界中有四大奧秘一直吸引著人類去探索、思考，卻未曾真正揭開其神秘的面紗：物質的本質是什么？宇宙的起源在哪里？智能的產生因何而起？生命的本源又所謂何？從悠遠的歷史來看，一代生物的湮滅伴隨著一代生物的迭起，人類賴以生存的地球已歷經億萬年的演化發(fā)展，然而4個疑團仍舊在那里懸而未決。這些超出人類個體生命本身界限的問題究竟該從何說起，至今沒有人能給出清晰的答案。其中，智能的產生作為四大奧秘之首，也是人同其他生物體最根本的區(qū)別之一。

智能存在于大腦，而人腦是人類意識的發(fā)源地。智慧、情緒、認知……在復雜的神經機制運作狀態(tài)下能夠得以表達和傳遞。意識是物質運動變化的場所，是人腦對腦內外表象的察覺。從生理學的角度而言，意識腦區(qū)位于前額葉周邊，可以完成從其他各個腦區(qū)獲取信息的整個過程。其是否具有思維能力還有待考證，但內在神經環(huán)路機制的確能夠對人的行為構成影響。朱英杰由宏觀切入，娓娓道來，明確表示自己對腦科學的興趣可以從學生時代談起。

“我的本科就讀于中山大學生物化學專業(yè)。那時候，我已經對意識研究有了很大的興趣，但考慮到單純的意識屬于哲學的范疇，就想著從唯物主義的角度重新解讀意識，看看我們的大腦神經機制在做什么?！敝煊⒔苁置靼祝究频幕A課程只是對意識研究的輪廓了解，要想進一步深入挖掘，神經科學這條路還需要走很遠。2006年9月，他被免試推薦到中國科學院上海神經科學研究所，師從姚海珊研究員。幾年內，他在這個號稱國內神經科學標桿的地方迅速成長，對神經生物學也有了更加透徹的掌握。不僅系統探究了人腦視皮層環(huán)路在自然刺激下的信息處理機制和可塑性，查明光信號在視覺皮層的傳遞，他還接受到良好的電生理訓練，并逐漸吸收了人腦的腦區(qū)結構及其對外來信息的編碼和調控等一系列理論知識。除此之外，他獨立搭建完成若干臺膜片鉗系統和光遺傳學平臺，憑借優(yōu)異的表現取得“輝瑞”科研獎學金一等獎等榮譽，并以第一作者身份在Cerebral Cortex、Nature Communications雜志發(fā)表了兩篇高水平的學術論文。

為了充盈自身的知識系統，朱英杰在獲得博士學位后于2013年奔赴美國斯坦福大學進行深造學習，同導師CHEN,Xiaoke教授以及合作教授LUO, Liqun院士繼續(xù)就神經生物學的彌堅問題展開探討。這段時間，他完整地學習了多項前沿神經科學技術，并利用包括病毒介導的神經環(huán)路示蹤術、光遺傳學、透明腦等研究起藥物成癮的神經環(huán)路機制?！鞍⑵愃幬锸桥R床上廣泛使用的高效鎮(zhèn)痛劑，因具有高度成癮性被列為毒品。阿片類藥物（如嗎啡、海洛因等）作用于中樞阿片受體，使用后會帶來欣快感。但如果長期使用后驟然停止或降低劑量，則會產生戒斷癥狀，包括心理上的抑郁、焦慮和生理上的惡心、嘔吐、胃腸痙攣等?！?/p>

之于該類藥品，從依賴感的產生到使用者無法得到滿足的“瘋魔”，這中間人體神經系統經歷了一個怎樣的過程？朱英杰指出，長期以來科研工作者針對藥物欣快感的來源——大腦獎賞環(huán)路的研究已有了較為清晰的闡釋，表明其形成機制組分包括了VTA多巴胺能神經元及其下游投射腦區(qū)。但推分到介導藥物戒斷癥狀產生時的大腦環(huán)路，至今的研究卻還不甚明朗。

人身為一個有溫度、情感起伏的個體，在所有情感的匯聚之中，自然而然地會偏向愉悅、欣快而規(guī)避痛苦、焦慮等消極情緒。若把獎賞環(huán)路介導做一個通俗、簡單的解釋，那便是人體在內在情感偏向以及外部因素的雙重作用下，某一神經環(huán)節(jié)會逐漸適應藥物產生的外在刺激而失去自我能力或突破自我約束，人體也隨之顯現出精神紊亂、藥物成癮等一類失去自控能力的神經系統疾病，爆發(fā)對于依賴性藥品和毒品的病態(tài)偏執(zhí)。在朱英杰的介紹中不難發(fā)現，此類藥品最恐怖的存在莫過于可卡因。高濃度的可卡因因有著強穿透力和毒性，致使吸食者接觸一次便可改變大腦腦區(qū)的部分結構，而它所造成的“上癮”正是后續(xù)藥物戒斷階段最難以扭轉的病變，同時也是人體需要承受身心痛苦的根源。

條條大道促革新

毒品致癮已經不是什么新鮮事。國家禁毒委員會2016年的報告顯示，截至2015年，我國已登記在案的吸毒人員已有295.5萬名，這其中并不包括隱藏在暗處、尚未被抓獲的吸毒人員。根據有關部門的專業(yè)測算，每年發(fā)生在我國境內的毒品交易金額高達6000億元，在毒品猖獗地區(qū)，因為吸毒人員引發(fā)的搶劫、盜竊等案件占據侵財類案件的70%。這些數據顯而易見，毒品所摧毀的絕不僅僅是吸毒者一個人，其背后有著無數的無辜家庭作為犧牲品和陪葬品。

在那些毒品的沉淪者中，其實并不乏受到親人及社會的感召想要逃離毒品陰影的人，但他們卻苦于無法對抗戒斷反應帶來的生理和心理上的雙重折磨。“得不到毒品，人產生的是身體和情緒上的痛苦，而它的根源恰恰在于已經改變的腦部環(huán)路機制。我希望戒斷環(huán)路研究對戒毒或戒癮的治療有所幫助?！?/p>

在明確了獎賞環(huán)路以及當前戒斷反應研究的格局之后，朱英杰創(chuàng)新性地引入多種前沿神經科學技術，綜合運用光遺傳學、病毒介導的神經示蹤術、電生理以及動物行為學等進行藥物戒斷的神經環(huán)路機制研究。糅合前人已有的試驗經驗，經過反復嘗試、測驗，他最終發(fā)現一條在阿片戒斷反應中具有重要作用的神經通路。

該神經通路為從丘腦室旁核（PVT）到伏隔核（NAc）的谷氨酸能神經通路，在實時位置偏好實驗中被光遺傳激活而使人產生厭惡性躲避行為，以此揭示了在伏隔核存在輸入通路特異的獎賞和厭惡信息處理。朱英杰的研究結果顯示，開展嗎啡戒斷過程中該通路的激活反應顯著，但光遺傳能夠達到較強的抑制作用，很好地阻斷戒斷癥狀。此外，觀察電生理記錄可以發(fā)現長期使用嗎啡后該通路的突觸能力增強，朱英杰團隊也進而得出通過低頻刺激誘導該通路的突觸減弱能有效地阻斷戒斷癥狀。這項工作有效證明了丘腦室旁核到伏隔核通路的電活性和突觸增強在阿片戒斷癥狀中的重要作用，為運用緩解戒斷癥狀來降低人體對藥物的依賴性提供了可靠的神經基礎。

在系統整理實驗結果、全面梳理研究結論之后，朱英杰將相關成果發(fā)表在2016年的Nature雜志上。這一連串的發(fā)現無疑是里程碑式的，論文一經發(fā)表立刻受到國際同領域專家的高度評價和推薦，并被媒體廣泛報道。不到1年時間，文章的引用次數已高達45次，引用人當中更有不少是業(yè)內研究的佼佼者?！斑@些實驗提供了令人信服的證據，證明了藥物誘因可塑性跟成癮行為之間的因果關系……”“PVT在情感調控方面的研究引起了極大的關注……光遺傳操縱實驗證明了特定環(huán)路在阿片戒斷中的重要作用……”Nature Reviews Neuroscience雜志的副主編Fiona Carr表示，逆轉PVT-NAc通路可塑性是一個非常有前景的治療策略；北京大學中國藥物依賴性研究所所長陸林則肯定了朱英杰團隊在阿片戒斷神經環(huán)路研究中的里程碑式的發(fā)現。尤為值得一提的是，由于朱英杰研究方向的前瞻性和創(chuàng)新性，這項研究成果不但填補了當下研究人員對于丘腦室旁核功能認知的空白，還將會極大地促進藥物成癮神經環(huán)路研究的新發(fā)展，拓寬研究的方向。同時在幫助醫(yī)療人員對成癮性疾病致病機理的理解和加快臨床應用的轉化方面也有著相當明顯的影響。

除了基于藥物成癮神經環(huán)路的重大發(fā)現，朱英杰在視覺皮層環(huán)路的可塑性和可靠性研究方面也有開創(chuàng)性的工作。2013年，Cerebral Cortex雜志記錄下他的階段性工作收獲：利用活體膜片鉗技術記錄視皮層神經元的膜電位變化，同時給予動物反復的自然電影刺激，朱英杰分析神經元的閾下膜電位感受野結構，首次發(fā)現自然刺激下視皮層神經元突觸輸入的結構發(fā)生變化，并指出這種快速的感受野變化符合Hebb突觸學習率，依賴于NMDA受體的激活。這些結果有助于理解視皮層感受野在自然刺激下適應性編碼的機制。

在做實驗

考慮到相同視覺刺激在視覺皮層會誘發(fā)高度相似的反應，這種反應可以通過重復性視覺刺激誘發(fā)的神經元反應相關系數描述來表達實現，朱英杰而后聯系傳統藥理學和神經元調控反應特性充分研究了小清蛋白部分神經元的相關調控。以他為首的研究團隊利用光遺傳技術操縱視覺皮層的特定類型中間神經元，成功發(fā)現小清蛋白陽性中間神經元對皮層反應的可靠性有著明顯影響?！拔覀兪紫冉沂玖斯膺z傳沉默PV陽性中間神經元和沉默SOM陽性中間神經元兩類主要GABA能中間神經元在調控皮層反應可靠性中的不同作用?！睆闹煊⒔芴峁┑男畔砜?，基于PV神經元與視覺反應高低放電率成分及信噪比影響，他們進一步解碼分析表明了沉默PV神經元導致皮層神經元對不同自然圖像的分辨度降低，揭示了PV神經元在自然視覺信息處理中的重要作用。

一般而言，人的精神類疾病諸如抑郁癥、精神分裂等很難建立起相對應的動物模型。例如，研究人員大都采用“行為絕望”的動物模型如大小鼠強迫游泳和懸尾模型來進行抑郁癥的研究，但這種模型相較于人的抑郁情緒還是存在很大的差距。因多種神經精神類疾病會普遍表現出PV神經元的功能低下，所以該研究成果對于精神類疾病的治療還具有明確的指導作用，為理解自閉癥病人伴隨的視覺異常提供了科學基礎。2015年，朱英杰作為第一作者將該成果論文發(fā)表在Nature Communications雜志上。

步步為“贏”

在斯坦福的那段時間，得益于良好的環(huán)境氛圍，朱英杰的學術和思維能力都有了明顯提升。他坦言，印象最為深刻的是國外教育對創(chuàng)新、創(chuàng)業(yè)的鼓勵，這也是學校的獨到之處。而正是源于這種深切的感受，他對于創(chuàng)造性研究的信念也更為堅定。

2017年，在國家青年“千人計劃”的大力感召下，朱英杰入職中國科學院深圳先進技術研究院腦認知和疾病研究所。對于回國發(fā)展這件事，在他看來是理所應當的，“出去僅僅是為了學習，增長見識”。他認為相比海外，如今國內的科研機會反倒更多一些，能夠為青年研究人員提供高質量的平臺發(fā)展?！吧钲谑且粋€創(chuàng)新活力很強的城市，具有完備的產業(yè)鏈進行科研成果的轉化，它十分有潛力成為中國的‘硅谷’?！痹絹碓蕉嘤兄嗨坪Ｍ饨涷灥娜瞬胚x擇在此駐扎，朱英杰說他只是其中之一。

說到底，融入骨血的戀“家”情結讓他想要回來，回到生養(yǎng)自己的土地扎根、成長。為了能夠讓自己盡快站穩(wěn)腳跟，朱英杰早早地制定下研究工作發(fā)展的規(guī)劃。他強調創(chuàng)新是大前提，要趕在課題更新的速度之前做出原創(chuàng)發(fā)展；樹立競爭意識是必須，要領先于同行業(yè)研究，不做“人云亦云”的陪跑者。半年多時間，他已成功組建起一支由兩名博士后、兩名研究助理組成的科研團隊，在人才方面搶占資源，率先取得突破。

朱英杰團隊

與此同時，朱英杰對科研方向的布局亦是分外明晰。他基于對現代社會神經精神類疾病發(fā)病現狀的考量，對當前醫(yī)學治療手段及收獲效果的考察，指出治療系統的主要問題集中在人們對神經環(huán)路水平的工作原理仍缺乏深刻的理解。受益于先前對神經環(huán)路研究的大量經驗和已掌握的神經環(huán)路前沿技術，朱英杰表示將會在藥物成癮的神經環(huán)路機制、抑郁癥發(fā)病的神經環(huán)路機制、針對以上疾病開發(fā)以神經環(huán)路為依據的新型治療和干預策略3方面開展工作?！拔覀兇笾碌难芯克悸肥沁@樣的：首先利用透明腦技術結合c-fos免疫染色在全腦范圍內尋找涉及特定行為或疾病的候選腦區(qū)；然后利用神經示蹤術和光遺傳輔助的電生理全面解析候選腦區(qū)的環(huán)路結構，進一步利用光遺傳或化學遺傳操縱神經環(huán)路電活動來研究該環(huán)路在特定行為或疾病中的功能；最后依據研究成果開發(fā)分子藥物或神經調控技術來干預治療疾病。”

朱英杰表示，在研究的各階段會根據需要配備不同的動物模型和技術工具。譬如，他們將會在PVT環(huán)路對成癮行為的作用研究中建立動物（大鼠、小鼠）靜脈自我給藥模型，利用該動物模型研究成癮行為的建立和強化階段、熄滅階段、恢復階段等。面向藥物渴求感的神經環(huán)路，他們會采用透明腦技術結合神經電活動標記cfos的免疫組織化學染色，在全腦范圍內尋找激活的腦區(qū)并重點對c-fos陽性神經元集中的腦區(qū)進行排查，最終開展利用深部腦刺激技術和近期開發(fā)的無創(chuàng)深部腦刺激技術干預特定腦區(qū)電活動來進行戒毒治療的嘗試。此外，朱英杰還積極嘗試用科學的思維、手段挽救抑郁癥患者，想要通過剖解抑郁癥發(fā)病的神經環(huán)路機制，確定PVT-下丘腦的環(huán)路功能在應激反應和抑郁癥中的作用。他期待搞清楚抑郁癥動物模型中特定環(huán)路神經可塑性的變化以及其分子機制，為日后抑郁癥的診治提供新的靶點。

從團隊參與者到團隊領導者，朱英杰還在適應角色的轉變。他說他要肩負起團隊發(fā)展的責任，要依托華南科研高地和世界一流的科研條件和設備平臺，力爭在5年之內交出滿意的答卷。