殷俊，鄭閩前，鄒國友，徐小卒

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院 骨一科，江蘇 鹽城 224001）

全髖關(guān)節(jié)置換（total hip arthroplasty, THA）是骨科治療髖部疾病的常用有效方法[1]。每年我國約有20萬患有髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎、無菌性股骨頭壞死、股骨頸骨折、髖關(guān)節(jié)強直及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的患者接受人工全髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)，以重建髖關(guān)節(jié)活動能力[2]。圍手術(shù)期出血是THA面臨的主要問題，主要原因是手術(shù)創(chuàng)傷造成的血管破裂和纖溶系統(tǒng)的激活，出血量＞1 000 ml。自體血回輸和術(shù)中控制性低血壓等措施均不能有效控制出血的發(fā)生，術(shù)后的輸血率＞20%[3]。輸血會增加感染、輸血反應(yīng)、傳染疾病及容量過負荷甚至死亡的風(fēng)險，同時住院時間延長和醫(yī)療費用增加都會加重患者負擔(dān)，降低治療的安全性和有效性[4]。因此，高效且安全降低THA引起的出血，降低患者輸血率與輸血量仍是骨科臨床研究的熱點。

氨甲環(huán)酸（tranexamic acid, TXA）又稱凝血酸，通過與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白結(jié)合位點競爭性結(jié)合抑制纖溶現(xiàn)象，從而發(fā)揮止血作用。TXA可在局部降低毛細血管通透性和減輕炎癥反應(yīng)[5]。術(shù)中靜脈滴注TXA可減少患者顯性失血量和降低輸血率，未見血栓形成概率升高。局部關(guān)節(jié)腔注射TXA能降低術(shù)后引流量，靜脈滴注與局部注射聯(lián)合應(yīng)用TXA可降低總失血量和血紅蛋白平均下降最大值，同時局部用藥可降低TXA血管用藥的潛在并發(fā)癥的發(fā)生率[6-9]。但理論上不適量應(yīng)用TXA可過度抑制纖溶導(dǎo)致血栓形成[10]。關(guān)于靜脈聯(lián)合局部使用TXA對出血、凝血功能及并發(fā)癥影響的研究較少。本研究在局部關(guān)節(jié)腔注射用藥的基礎(chǔ)上，分析靜脈與局部創(chuàng)面應(yīng)用TXA對接受THA患者圍手術(shù)期出血情況的影響，探討劑量低、療效好及并發(fā)癥少的TXA給藥方式。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月-2017年3月該院初次接受單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換的患者40例。采用前瞻性隨機對照實驗方法，將其隨機分為3組。其中，男性18例，女

性22例。納入標準：初次接受單側(cè)人工全髖關(guān)節(jié)置換的確診為股骨頭壞死或髖關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎患者。排除標準：①患有貧血、凝血功能障礙或出血性疾病；②術(shù)前1周內(nèi)接受過抗凝治療或長期口服抗凝藥物；③對TXA過敏；④有血管栓塞或患肢感染史。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準并監(jiān)督，患者簽署知情同意書。

1.2 實驗分組與治療方法

1.2.1 實驗分組與給藥方式 A組（12例）：TXA關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9%氯化鈉（sodium chloride, NaCl）注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)；B組（14例）：TXA靜脈滴注給藥聯(lián)合關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。按15 mg/kg劑量將TXA溶于100 ml 0.9% NaCl注射液中于切皮前完成靜脈滴注，同時在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9%NaCl注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)；C組（14例）：術(shù)中噴灑和浸藥紗布覆蓋創(chuàng)面聯(lián)合關(guān)節(jié)腔局部注射給藥。將3 g TXA溶于150 ml 0.9% NaCl注射液中，取20 ml浸濕置于無菌托盤內(nèi)的紗布2塊，術(shù)中將帶有TXA溶液濕紗布覆蓋于磨好的髖臼骨床和擴髓后股骨近端髓腔內(nèi)持續(xù)5 min，同時術(shù)中每隔10 min向創(chuàng)口局部噴灑剩余TXA溶液直至縫合前，在關(guān)節(jié)囊縫合后將溶有1 g TXA 0.9% NaCl注射液20 ml一次性注射到關(guān)節(jié)腔內(nèi)。

1.2.2 手術(shù)方法 所有參與研究病例均由同一組骨科醫(yī)師完成，步驟如下：全部病例均采用持續(xù)硬膜外間隙阻滯麻醉，后外側(cè)入路，生物型假體?；颊呓?cè)臥位，逐層切開皮膚和筋膜，鈍性分離臀大肌充分暴露手術(shù)區(qū)域，取出股骨頭并清理骨贅與多余組織，磨髖臼至軟骨下出血，擴髓植入股骨頭假體，縫合關(guān)節(jié)腔，修復(fù)離斷肌肉。逐層縫合筋膜與皮膚，放置一根引流管，術(shù)后夾閉引流管2 h，在增加關(guān)節(jié)腔壓力同時延長關(guān)節(jié)腔內(nèi)TXA作用時間。

1.2.3 圍手術(shù)期處理 術(shù)后8 h皮下注射低分子肝素鈉預(yù)防血栓，1次/d，持續(xù)用至出院。24 h后拔除引流管，待患肢有知覺后進行肌肉等長與等張收縮練習(xí)。術(shù)后3～5 d根據(jù)患者情況可用助步器輔助活動：分別于術(shù)后第2天，進行血常規(guī)檢查，當患者血紅蛋白（hemoglobin, HGB）＜70 g/L或 70 g/L≤HGB＞100 g/L伴隨頭暈、心悸、呼吸急促及面色蒼白則給予異體紅細胞輸注；術(shù)后第7天進行雙側(cè)下肢深靜脈彩色多普勒檢查。

1.3 觀察指標

1.3.1 一般指標 患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）及病種。

1.3.2 主要觀察指標 ①顯性失血量：顯性失血量=術(shù)中出血量+術(shù)后總引流量，術(shù)中出血量由負壓引流罐內(nèi)血量與浸血紗布質(zhì)量兩部分組成；②隱性失血量：隱性失血量=（術(shù)前HGB值-術(shù)后HGB最低值）-（顯性失血量+自體血回輸量+異體血輸血量），每400 ml出血相當于10 g/L血紅蛋白值；③平均輸血量：每組所有輸血患者總輸血量/輸血人數(shù)；④輸血率：每組輸血例數(shù)/總例數(shù)；⑤HGB含量：術(shù)前、術(shù)后第2天進行血常規(guī)檢查；⑥D(zhuǎn)-二聚體（D-dimer，DD）：術(shù)前、術(shù)后第2天進行檢測，正常＜0.55 mg/L；⑦凝血功能：術(shù)前與術(shù)后3 h檢測；⑧纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）：正常值為2～4 g/L；⑨凝血酶原時間（prothrombin time, PT）：正常值為11 s，PT＞14 s為延長；⑩活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）：正常值為 30 s，APTT＞40 s為延長；深靜脈血栓：術(shù)后7 d進行雙側(cè)下肢彩色多普勒超聲檢查。

1.3.3 術(shù)后血栓類并發(fā)癥指標 癥狀性肺栓塞和深靜脈血栓發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用方差分析，兩兩比較用SNK-q檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗或Monte-Carlo確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

3組年齡、性別、BMI、病種及手術(shù)時間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組顯性失血量、隱性失血量、平均輸血量及輸血率比較

3組顯性失血量、隱性失血量及平均輸血量比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；C組低于A組、B組（P＜0.05）。A組和B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組輸血率比較，經(jīng)χ2檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 3組顯性失血量、隱性失血量、平均輸血量及輸血率比較

2.3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較

3組手術(shù)后HGB水平與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），術(shù)后低于術(shù)前。3組手術(shù)后D-D水平與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組術(shù)后HGB水平比較，經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），C組高于A組、B組（P＜0.05），A 組和B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組術(shù)后D-D水平比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

表3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較 （±s）

表3 3組手術(shù)前后HGB與D-D水平比較 （±s）

t值 P值術(shù)前 術(shù)后 術(shù)前 術(shù)后3 h A組（n =12） 124.58±6.46 97.00±5.72 11.074 0.000 0.44±0.08 0.46±0.06 0.445 0.661 B 組（n =14） 125.36±7.23 95.93±5.92 11.789 0.000 0.46±0.06 0.46±0.05 0.242 0.811 C 組（n =14） 125.01±6.08 104.57±7.22 8.101 0.000 0.45±0.61 0.47±0.50 0.306 0.762 F值 0.044 7.582 0.144 0.115 P值 0.957 0.002 0.867 0.892 HGB/（g/L）組別D-D/（mg/L）t值 P值

2.4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較

3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較，經(jīng)方差分析，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3組術(shù)后FIB和APTT與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3組FIB低于術(shù)前（P＜0.05），而APTT高于術(shù)前（P＜0.05）；3組術(shù)后PT與術(shù)前比較，經(jīng)t檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表 4。

表4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較 （±s）

表4 3組手術(shù)前后FIB、PT及APTT比較 （±s）

A組（n =12） 2.83±0.25 2.14±0.31 5.898 0.000 10.50±1.45 10.92±1.93 0.126 0.901 B 組（n =14） 2.86±0.29 2.13±0.32 6.263 0.000 10.93±1.77 11.21±1.65 0.403 0.690 C 組（n =14） 2.88±0.31 2.11±0.24 7.253 0.000 10.79±1.31 11.07±1.72 0.485 0.632 F值 0.112 0.028 0.260 0.080

續(xù)表4

2.5 3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較

3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較，采用Monte-Carlo確切概率法，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 3組血栓性并發(fā)癥發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

人工髖關(guān)節(jié)假體分為生物型和非生物型。生物型人工髖關(guān)節(jié)主要適用于年齡＞65周歲，骨再生能力強且對活動度要求較高的患者，其生物相容性好，但生物型假體移植的出血量較非生物型假體移植大，對手術(shù)血液管理的需求更迫切[11]。本研究所有病例均為接受生物型人工髖關(guān)節(jié)假體移植的患者。研究表明，局部使用TXA比單次靜脈滴注TXA和持續(xù)靜脈滴注TXA能降低術(shù)后出血量與輸血量[12-13]，同時還應(yīng)考慮靜脈給藥可能引發(fā)血栓等問題[14]。本研究從分析靜脈給藥與局部給藥對術(shù)中與術(shù)后顯性出血、隱性出血及凝血功能的影響入手，結(jié)合TXA作用機制探討不同給藥方式對THA圍手術(shù)期出血的影響和用藥安全性。

單側(cè)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)創(chuàng)傷較大，手術(shù)過程中對病變部位粘連組織的剔除、磨臼及擴髓腔均可造成的失血屬于顯性出血[15]。同時患者部分血液滲出進入組織間隙形成組織液，同樣可造成循環(huán)血量降低，屬于隱性出血[16]。機體的凝血與纖溶系統(tǒng)相互制約維持動態(tài)平衡，手術(shù)造成的創(chuàng)傷通過激活纖溶系統(tǒng)造成術(shù)后出血，尤其是隱性失血[17-18]。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)中局部和術(shù)后關(guān)節(jié)腔注射TXA能降低患者術(shù)后顯性失血量、隱性失血量及平均輸血量，靜脈和局部聯(lián)合給藥對失血量與輸血量的降低程度并不高于局部給藥，說明TXA通過抑制纖溶系統(tǒng)激活和亢進發(fā)揮止血作用，可能對動、靜脈的快速出血的止血效果并不理想，而且術(shù)后凝血功能異常還包括凝血因子的消耗與稀釋和血小板與補體的激活等。TXA發(fā)揮止血作用的大小取決于抗纖溶在凝血功能異常因素中所占比重。因此，本研究進一步對凝血功能進行檢測，提示TXA的抗纖溶作用只是通過防止纖溶酶將凝固狀態(tài)的纖維蛋白降解成溶解狀態(tài)D-D等而失去止血作用，凝血功能變化是因為手術(shù)失血和創(chuàng)傷引起的血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致FIB大量消耗而降低，可能與TXA的應(yīng)用沒有直接關(guān)系，而APTT延長是因為失血引起內(nèi)源性凝血途徑激活導(dǎo)致凝血酶含量降低。TXA通過術(shù)中局部給藥降低失血量與輸血量的原因是TXA通過降低血管管壁通透性，阻止血液向周圍組織的滲出，恰好對THA術(shù)中操作加速局部血液循環(huán)引起的局部失血量增多有效。本研究發(fā)現(xiàn)，紅細胞內(nèi)的主要成分HGB在術(shù)后均有下降，其中術(shù)中局部噴灑與關(guān)節(jié)腔注射TXA使HGB下降幅度減小，說明紅細胞丟失情況比靜脈給藥聯(lián)合局部給藥和單純局部給藥輕，此結(jié)果與前述關(guān)于失血量的研究結(jié)果一致。局部噴灑和注射給藥能緩解THA的圍手術(shù)期出血，具有確切止血效果，并且靜脈給藥不能提高局部關(guān)節(jié)腔注射給藥的止血效果。術(shù)后3 h APTT較術(shù)前延長，說明手術(shù)創(chuàng)傷同時激活內(nèi)外源性凝血途徑，但TXA靜脈給藥并未增強凝血功能。

D-D是不可溶纖維蛋白的降解產(chǎn)物，呈溶解狀態(tài)，其在血液內(nèi)含量升高表明有血栓形成和纖溶系統(tǒng)的繼發(fā)激活，臨床常作為血液高凝狀態(tài)和原發(fā)與繼發(fā)纖溶激活鑒別的有效指標。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后3組FIB均有不同程度下降和APTT延長，原因是手術(shù)引起血管內(nèi)皮細胞損傷和組織因子釋放入血，先后激活外源與內(nèi)源凝血途徑，產(chǎn)生大量凝血酶，促使溶解狀態(tài)的FIB向不溶性纖維蛋白轉(zhuǎn)化，引起FIB含量的快速降低和APTT延長。

綜上所述，局部關(guān)節(jié)腔注射和術(shù)中創(chuàng)面局部使用TXA比靜脈滴注能有效降低單側(cè)人工全髖關(guān)節(jié)置換圍手術(shù)期失血量和平均輸血量，并不增加血栓性并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究隨后將THA失血機制納入研究范圍，開展大樣本量、多病種及多劑量的隨機對照實驗研究，并延長并發(fā)癥的觀察時間，探討能減少THA手術(shù)患者輸血率的TXA最佳給藥途徑和安全劑量。