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        GnRH-α輔助腹腔鏡對中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者5-脂氧化酶、脂氧素A4的影響

        2018-08-08 07:33:52王莉黃冬梅孫欣欣范霞李燦燦
        關(guān)鍵詞:盆腔內(nèi)膜病灶

        王莉,黃冬梅,孫欣欣,范霞,李燦燦

        (鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科,河南 鄭州 450000)

        子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis, EMT)是指在宮體及子宮腔被覆膜外出現(xiàn)具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織的一種,具有惡性行為的良性疾病[1]。研究顯示[2],由于EMT具有類似于惡性疾病的強侵襲、增殖及轉(zhuǎn)移能力,使病灶常累及盆腔及盆腔腹膜,并表現(xiàn)嚴重腹痛及不孕,從而對患者的生活質(zhì)量造成極大影響。目前,針對EMT的治療措施仍以腹腔鏡保守手術(shù)治療為主。但臨床數(shù)據(jù)顯示,針對粘連嚴重的EMT患者,單純手術(shù)難以達到根除病灶目的,以至于術(shù)后復(fù)發(fā)率居高不下[3]。由于EMT屬于一種炎癥相關(guān)性疾病,而目前研究發(fā)現(xiàn),EMT患者多低表達5-酯氧化酶(5-lipoxygenase, 5-LOX)及脂氧素A4(Lipoxin A4,LXA4),而兩者均對于炎癥反應(yīng)起負相調(diào)節(jié)作用。因此,若能提高機體5-LOX或LXA4水平或?qū)⒂兄诮档蛷?fù)發(fā)率,提高臨床療效[4]。而在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn),促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone-α, GnRH-α)除了調(diào)節(jié)機體性激素水平外,還可調(diào)節(jié)免疫功能,降低局部炎癥反應(yīng)[5]。因此,本研究旨在探討GnRH-α聯(lián)合腹腔鏡在EMT治療效果的同時,重點分析GnRH-α是否對5-LOX或LXA4表達水平的產(chǎn)生影響,以期望為進一步優(yōu)化EMT治療方法提供可參考依據(jù)。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2014年2月-2016年3月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的78例中、重癥EMT患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理診斷確診,并符合美國生育學(xué)會(American Fertility Society, AFS)提出“修正子宮內(nèi)膜異位癥分期法”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②月經(jīng)周期規(guī)律;③知情,并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①既往有子宮內(nèi)膜異位癥治療病史;②經(jīng)3個月有激素治療史;③合并有其他惡性腫瘤;④合并有自身免疫性疾?。虎莶环细骨荤R手術(shù)條件者。依據(jù)隨機數(shù)字表,將78例患者隨機納入對照組(腹腔鏡手術(shù))或觀察組(GnRH-α+腹腔鏡手術(shù)),每組39例。對照組:年齡24~54歲,平均(27.7±6.9)歲;病程4~60個月,平均(25.8±3.3)個月;孕次1~4次,平均(2.1±1.1)次;不孕20例;r-AFS分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期24例;卵巢型21例、腹膜型5例、混合性13例。觀察組:年齡25~51歲,平均(27.9±6.6)歲;病程4~55個月,平均(25.3±3.1)個月;孕次1~4次,平均(2.2±0.9)次;r-AFS分期Ⅲ期16例,Ⅳ期23例;不孕18例;卵巢型20例、腹膜型6例、混合性13例。經(jīng)統(tǒng)計,兩組患者在年齡、病程、孕次、不孕人數(shù)、r-AFS分期及病理分型比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2 方法

        腹腔鏡手術(shù)安排在患者非月經(jīng)期進行。手術(shù)當(dāng)日,采用氣管內(nèi)插管實現(xiàn)全身麻醉后,通過腹腔鏡先確認患者子宮內(nèi)膜異位囊腫部位及其與周邊臟器粘連情況,并檢查膀胱表面、子宮直腸凹陷等處是否存在其他病灶,同時確認患者子宮大小、輸卵管形態(tài)后,先松解盆腔粘連癥狀,清除病灶,并恢復(fù)盆腔解剖學(xué)結(jié)構(gòu),對于如卵巢及腹膜等處的微小病灶,以雙極燒灼后直接破壞病灶。對存在輸卵管遠端阻塞患者,行輸卵管造口術(shù)。手術(shù)完畢,使用生理鹽水多次反復(fù)沖洗盆腔,并涂抹醫(yī)用幾丁糖,以便防止盆腔再次粘連。術(shù)后3 d,常規(guī)給予抗生素治療。觀察組在此基礎(chǔ)上,術(shù)前于月經(jīng)第1天肌內(nèi)注射3.6 mg GnRH-α(諾雷德公司Astra Zeneca UK Limited, H20040447),每間隔4周注射皮下注射1次,共給藥3次。術(shù)后1~3 d內(nèi)給予GnRH-α 3.6 mg,每隔4周1次,共給藥3次。

        1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

        ①記錄兩組患者手術(shù)情況,包括手術(shù)用時、術(shù)中出血量、術(shù)后肛門首次排氣及住院時間;②采用視覺模擬評分法(visual analogue scale, VAS)評分對患者術(shù)后慢性盆腔痛、痛經(jīng)及性交痛進行評價;③療效判斷:根據(jù)患者術(shù)后癥狀緩解程度及是否新發(fā)盆腔腫物分為緩解、改善、復(fù)發(fā)。其中緩解是指患者無癥狀且未見盆腔腫塊,改善是指患者存在臨床癥狀,但較治療前有所緩解,且檢查未見盆腔腫塊,復(fù)發(fā)是指復(fù)查盆腔可見腫塊或患者主訴存在周期性腹痛。治療有效率=(緩解例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100%;④于治療前后,采集患者晨起空腹靜脈血5 ml,采用酶聯(lián)免疫技術(shù)檢測卵泡雌激素(follicle estrogen,F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)、雌二醇(estradiol,E2)、5-LOX以及LXA4,試劑盒均購自上海研盟生物科技有限公司;⑤采用免疫組織化學(xué)檢測兩組患者手術(shù)切除病灶中5-LOX表達情況,其中一抗及二抗均購自Abcam公司,其他相關(guān)試劑購自碧云天生物技術(shù)公司。根據(jù)細胞核或細胞漿陽性率及染色強度計分,其中按細胞陽性率可分為陰性<1%(0分)、1%~33%(1分)、33%~67%(2分)≥67%(3分);按染色強度可分為陰性(0分)、弱陽性(1分)、中等陽性(2分)及強陽性(3分)。依據(jù)細胞陽性率和染色強度得分之和分為陰性(≤1分)及陽性(>1分)。

        1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

        數(shù)據(jù)分析采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件,計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,比較采用t檢驗,計數(shù)資料以率(%)表示,比較用χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 手術(shù)基本情況比較

        觀察組在手術(shù)用時、術(shù)中出血量以及術(shù)后肛門首次排氣時間及住院時間均少于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 1。

        表1 兩組手術(shù)基本情況比較 (n =39,±s)

        表1 兩組手術(shù)基本情況比較 (n =39,±s)

        住院時間/d對照組 98.8±21.4 175.2±13.4 23.1±6.3 5.8±1.2觀察組 75.2±20.3 158.4±14.8 19.5±3.2 5.1±1.1 t值 4.977 5.255 3.128 2.685 P值 0.000 0.000 0.002 0.009組別 手術(shù)用時/min手術(shù)出血量/ml術(shù)后肛門首次排氣時間/h

        2.2 VAS評分比較

        結(jié)果顯示,治療后觀察組在慢性盆腔痛、痛經(jīng)、性交痛3項VAS評分均低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 2。

        表2 兩組各項VAS評分 (n =39,分,±s)

        表2 兩組各項VAS評分 (n =39,分,±s)

        時間 組別 慢性盆腔痛 痛經(jīng) 性交痛治療前 對照組 6.7±1.2 7.3±1.4 4.5±0.8觀察組 6.8±1.4 7.5±1.2 4.4±0.9 t值 0.339 0.677 0.519 P值 0.736 0.500 0.606治療后 對照組 4.5±0.5 5.7±1.2 3.8±0.3觀察組 2.4±0.3 4.4±0.6 2.2±0.5 t值 22.491 6.051 17.136 P值 0.000 0.000 0.000

        2.3 臨床療效比較

        觀察組治療有效率84.6%高于對照組治療有效率61.5%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

        表3 兩組治療有效率比較 (n =39)

        2.4 性激素水平比較

        結(jié)果顯示,經(jīng)治療,觀察組FSH、LH、E2水平均低于對照組,兩組均呈現(xiàn)下降趨勢,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表 4。

        表4 兩組血清性激素水平比較 (n =39,±s)

        表4 兩組血清性激素水平比較 (n =39,±s)

        時間 組別 FSH/(IU/L) LH/(IU/L) E2/(pg/ml)治療前 對照組 7.3±1.4 7.4±0.6 112.6±24.6觀察組 7.4±1.2 7.2±0.6 117.1±27.3 t值 0.339 1.472 0.765 P值 0.736 0.145 0.447治療前 對照組 7.7±1.5 6.1±0.7 71.5±8.5觀察組 5.3±1.8 3.9±1.3 64.2±8.8 t值 4.264 9.305 3.726 P值 0.000 0.000 0.000

        2.5 5-LOX、LXA4水平比較

        手術(shù)病灶免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示,觀察組5-LOX陽性率66.7%(26/39)高于對照組組ERα陽性率38.5%(15/39),差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.221,P=0.013),見附圖。治療后觀察組血清中5-LOX及LXA4水平均高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

        2.6 不良反應(yīng)率

        對照組不良反應(yīng)率38.4%(15/39)與觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率25.6%(10/39)比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表6。兩組患者在給予小劑量雌激素治療后,癥狀均得到有效改善。

        附圖 兩組5-LOX免疫組織化學(xué)結(jié)果 (×200)

        表5 兩組5-LOX、LXA4水平比較(n =39,pg/ml,±s)

        表5 兩組5-LOX、LXA4水平比較(n =39,pg/ml,±s)

        時間 組別 5-LOX LXA4治療前 對照組 134.2±13.4 321.4±37.6觀察組 131.9±14.2 315.9±39.2 t值 0.736 0.632 P值 0.464 0.529治療后 對照組 152.4±15.5 367.1±42.4觀察組 173.9±17.3 439.5±48.3 t值 5.780 7.045 P值 0.000 0.000

        表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 (n =39)

        3 討論

        近年來,腹腔鏡技術(shù)的快速發(fā)展,替代部分開腹手術(shù),極大的提高EMT手術(shù)適應(yīng)證及手術(shù)安全性。但是,據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)顯示[7],EMT保守手術(shù)治療后,1年復(fù)發(fā)率接近20%,5年復(fù)發(fā)率在30%~50%,且多見于Ⅲ~Ⅳ期EMT患者。由于該類患者多數(shù)存在嚴重的盆腔粘連,病灶與周圍正常組織界限模糊,且伴有深度的組織浸潤及存在微小病灶的緣故,導(dǎo)致手術(shù)不能不完全切除,而殘留病灶在雌激素刺激下,又可繼續(xù)生長最終導(dǎo)致疾病復(fù)發(fā)。因此,目前,有研究建議在手術(shù)前后均輔助給予GnRH-α。術(shù)前給予GnRH-α有利于縮小病灶,降低手術(shù)難度及手術(shù)出血量,術(shù)后給予GnRH-α則有利于降低雌激素水平,減少術(shù)后復(fù)發(fā)[8]。

        本研究所示,對術(shù)前給予GnRH-α的觀察組,其手術(shù)用時、術(shù)中出血量以及術(shù)后肛門首次排氣時間及住院時間均少于對照組。其結(jié)果與胡曉軍等[9]一致,通過比較單用腹腔鏡手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRH-α及腹腔鏡手術(shù)反向添加GnRH-α在EMT手術(shù)治療效果可知,聯(lián)合GnRH-α在一定程度上有利于手術(shù)的順利開展,提高治療效果。筆者猜測,這與GnRH-α降低雌激素水平,減少EMT進一步發(fā)展具有直接相關(guān)性。此外,有研究證實GnRH-α還可增加內(nèi)膜組織中Bcl-2、Caspase3蛋白表達量,誘導(dǎo)細胞凋亡,從而使病灶縮小,減少手術(shù)創(chuàng)口,從而使術(shù)出血量得到有效控制[10]。也正因為手術(shù)切術(shù)創(chuàng)口小,出血量少,加上術(shù)后仍輔助給予GnRH-α,降低雌激素水平,使得觀察組在治療有效率上高于對照組,且各項疼痛評分低于對照組。可見腹腔鏡聯(lián)合GnRH-α在臨床治療效果上值得肯定。

        但是EMT作為典型的炎癥性疾病,GnRH-α是否通過減輕EMT炎癥反應(yīng),來達到提高臨床治療效果的目的?據(jù)相關(guān)文獻報道,花生四烯酸代謝產(chǎn)物L(fēng)XA4具有抗炎、抗血管生成、抗纖維等多種功效,且LXA4還可提高因炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的疼痛閾值[11]。而基于子宮內(nèi)膜異位癥的小鼠模型的研究顯示,LXA4可以下調(diào)TNF-α及IL-β,眾所周知,后者是炎癥反應(yīng)中的主要效應(yīng)因子。此外5-LOX作為花生四烯酸代謝中的關(guān)鍵酶,其含量的高低直接決定LXA4的表達水平,且兩者存在正相關(guān)性[12]。本研究中兩組患者治療前血清中5-LOX、LXA4表達水平均處于較低水平,EMT患者這兩種因子的表達也低于卵巢囊腫患者,且r-AFS分期越靠后其5-LOX、LXA4越低。隨后,筆者對手術(shù)切除后病灶中5-LOX表達水平進行分析,其結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用GnRH-α后,其病灶中5-LOX表達水平增高,筆者推測這可能與GnRH-α可以調(diào)節(jié)機體免疫應(yīng)答,減少炎癥因子釋放具有一定相關(guān)性。而研究證實過量的炎癥因子可抑制5-LOX的活性及表達[13]。隨后當(dāng)5-LOX表達升高,進一步促進LXA4水平提高,從而抑制炎癥因子釋放,達到減輕炎癥反應(yīng)的效果。由此筆者認為,GnRH-α可以通過提高5-LOX及LXA4的表達水平,從而改善EMT的炎癥環(huán)境。此外,從兩組不良反應(yīng)發(fā)生率來看,由于觀察組使用GnRH-α后不良反應(yīng)率有所增加,但與對照組無差異,且再給與小劑量雌激素后,癥狀得到有效緩解。

        綜上所述,GnRH-α輔助腹腔鏡治療方案在中、重度子宮內(nèi)膜異位癥治療中,有利于上調(diào)5-LOX及LXA4表達水平,減輕炎癥癥狀,降低復(fù)發(fā)率及提高治療效果。但鑒于本次納入病例數(shù)較少,且隨訪時間較短,后續(xù)還需增加大樣本、長隨訪雙盲研究,以便獲得更為可靠的結(jié)論。

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