李琪 陳真婧 俞明明 崔巍

結直腸癌是常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率呈逐年上升的趨勢[1]。15%～25%的結直腸癌患者在確診時合并肝轉移，即同時性肝轉移[2]。結直腸癌伴同時性肝轉移是目前臨床治療的難點。未經治療的肝轉移患者中位生存期僅為6.9個月，而肝轉移灶可切除的患者中位生存期為35個月[2]。研究表明，結腸癌和直腸癌具有不同的生物學行為和預后[3-4]，而左半結腸癌與右半結腸癌的生物學行為及預后也存在差異[5]。因此，結直腸癌可分成左半結腸癌、右半結腸癌和直腸癌進行討論[6]。本研究對111例結直腸癌伴同時性肝轉移患者的臨床資料進行分析，探討了不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移的臨床病理特征及預后，現(xiàn)將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2011年1月至2017年9月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的111例結直腸癌伴同時性肝轉移患者為研究對象。其中男71例，女40例；年齡27～86[65（57，74）]歲；左半結腸癌伴同時性肝轉移 48 例，右半結腸癌伴同時性肝轉移20例，直腸癌伴同時性肝轉移43例；僅給予姑息化療11例，原發(fā)灶切除+化療58例，原發(fā)灶切除+同期或分期肝轉移灶局部治療（手術或射頻消融）+化療42例。納入標準：（1）病變原發(fā)于結直腸，有明確的病理診斷；（2）經超聲、CT、MR 和（或）病理檢查證實伴同時性肝轉移；（3）所有患者未接受過任何初始治療。排除標準：（1）多原發(fā)結直腸癌；（2）合并其他腫瘤史；（3）異時性肝轉移；（4）非初診患者。

1.2 相關定義 （1）左、右半結腸癌的劃分：以脾曲為界，將盲腸、升結腸、結腸肝曲及橫結腸的近側2/3劃為右半結腸，橫結腸遠側1/3、降結腸及乙狀結腸劃為左半結腸[5]。（2）同時性肝轉移：既往指南認為，結直腸癌確診時發(fā)現(xiàn)或原發(fā)灶根治性切除術后6個月內發(fā)生的肝轉移為同時性肝轉移。本研究把結直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉移定義為同時性肝轉移[2]。（3）總生存期（OS）：從確診至最后一次隨訪或死亡的時間。

1.3 肝轉移灶影像學判讀 由2位經驗豐富的影像科醫(yī)師對肝內病灶進行評估，記錄肝轉移灶數(shù)、最大徑及分布。對于不典型或多發(fā)小轉移瘤，需結合多種影像學檢查及連續(xù)隨訪觀察進行甄別。

1.4 隨訪方式 對所有患者進行電話或門診隨訪，每半年隨訪1次，隨訪截止時間為2017年12月31日；共隨訪時間12（8，22）個月，隨訪期間失訪22例，失訪率為 19.8%（22/111）。

1.5 統(tǒng)計學處理 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料用 M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗比較生存率。影響結直腸癌伴同時性肝轉移患者預后的因素采用Cox比例風險模型分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者臨床病理特征比較 不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者在貧血、腸梗阻、原發(fā)灶大體病理類型、肝轉移灶最大徑方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其中右半結腸癌伴同時性肝轉移患者更易合并貧血，肝轉移灶相對較大；在原發(fā)灶大體病理類型上各有特點，左半結腸癌伴同時性肝轉移以浸潤型為主，右半結腸癌伴同時性肝轉移以隆起型為主，直腸癌伴同時性肝轉移以潰瘍型為主；在腸梗阻發(fā)生率上，結腸癌伴同時性肝轉移患者高于直腸癌伴同時性肝轉移患者（均P＜0.05），而左、右半結腸癌伴同時性肝轉移患者比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），見表 1。

2.2 生存分析 本研究以OS為主要觀察指標進行隨訪。89例隨訪資料完整的患者中，死亡52例，存活37例；OS 為 1～72 個月，生存期為 19（10，42）個月，5 年總生存率為2.2%，總體生存曲線見圖1。89例患者中，左半結腸癌伴同時性肝轉移42例（47.2%），右半結腸癌伴同時性肝轉移18例（20.2%），直腸癌伴同時性肝轉移29例（32.6%）；治療方式：僅給予姑息化療8例，原發(fā)灶切除+化療44例，原發(fā)灶切除+同期或分期肝轉移灶局部治療（手術或射頻消融）+化療37例。不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者5年總生存率分別4.8%、0.0%和 0.0%，生存期分別為 20（9，48）、11（8，21）、22（10，42）個月，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移生存曲線見圖2。

2.3 影響結直腸癌伴同時性肝轉移患者預后的因素分析 單因素分析結果顯示，淋巴結轉移狀態(tài)、肝轉移灶數(shù)、肝轉移灶最大徑、肝轉移灶分布、有無肝外轉移、初診時CA19-9水平、治療方式是影響結直腸癌伴同時性肝轉移預后的相關因素（均P＜0.05），見表2。將單因素分析中P＜0.05的因素納入Cox比例風險模型進行多因素分析，結果顯示治療方式是結直腸癌伴同時性肝轉移預后的獨立影響因素（P＜0.05），見表3。

3 討論

肝臟是結直腸癌最常見的轉移部位，15%～25%的

結直腸癌患者在初診時合并肝轉移。研究發(fā)現(xiàn)，不同部位結直腸癌具有不同的胚胎起源和生物學行為，因此表現(xiàn)出不同的臨床病理特征及預后。筆者推測結直腸癌伴同時性肝轉移可能也存在這種位置效應。因此，本文探討了不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者的臨床病理特征及預后情況。

表1 不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者臨床病理特征比較[例（%）]

圖1 89例結直腸癌伴同時性肝轉移患者總體生存曲線

圖2 不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者生存曲線（n=89）

表2 影響結直腸癌伴同時性肝轉移患者OS的單因素分析（n=89）

表3 影響結直腸癌伴同時性肝轉移患者OS的多因素分析（n=89）

在臨床病理特征方面，目前關于左、右半結腸癌的比較研究較多，普遍認為右半結腸癌患者高齡、女性、腫瘤分化程度低的比例高于左半結腸癌患者；右半結腸癌患者易出現(xiàn)貧血等全身癥狀，左半結腸癌易出現(xiàn)腸梗阻[7]。而直腸癌的臨床表現(xiàn)以排便習慣改變、便血等為主[8]。本研究結果發(fā)現(xiàn)，右半結腸癌伴同時性肝轉移患者較左半結腸、直腸癌伴同時性肝轉移患者，更易出現(xiàn)貧血；3組患者原發(fā)灶大體病理類型比較差異有統(tǒng)計學意義，左半結腸癌伴同時性肝轉移以浸潤型為主，右半結腸癌伴同時性肝轉移以隆起型為主，直腸癌伴同時性肝轉移以潰瘍型為主。此外，3組患者腸梗阻發(fā)生率比較差異亦有統(tǒng)計學意義，結腸癌伴同時性肝轉移患者發(fā)生腸梗阻的風險高于直腸癌伴同時性肝轉移患者，而左、右半結腸癌伴同時性肝轉移患者腸梗阻發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義。在肝轉移特征方面，3組患者肝轉移灶分布差異無統(tǒng)計學意義，可能與觀察指標不同和病例選擇偏倚有關。相關研究指出，右半結腸癌肝轉移多發(fā)生在右半肝，而左半結腸癌與直腸癌肝轉移分布差異無統(tǒng)計學意義[9]。其解剖學基礎是左半結腸、直腸是由腸系膜下血管供血，而右半結腸由腸系膜上血管供血。此外，有研究發(fā)現(xiàn)腸系膜上靜脈血流主要進入肝右葉，脾靜脈血流主要進入肝左葉，而腸系膜下靜脈血流根據匯入門脈系統(tǒng)部位不同而隨機分布于肝左右葉[10]。然而，3組患者肝轉移灶最大徑比較，差異有統(tǒng)計學意義；右半結腸癌伴同時性肝轉移患者的肝轉移灶最大徑＞3cm的比例明顯高于左半結腸癌、直腸癌伴同時性肝轉移患者，也許與右半結腸癌肝轉移多發(fā)生在右半肝且右半肝體積明顯大于左半肝等有關。此外，結直腸癌肝轉移往往多發(fā)，本研究結果發(fā)現(xiàn)3組患者肝轉移灶數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，但3組均呈多發(fā)趨勢。

眾所周知，結直腸癌由于胚胎起源和發(fā)病機制不同而表現(xiàn)出不同的生物學行為，因而具有不同的預后。通常認為結腸癌的預后好于直腸癌，但近來研究發(fā)現(xiàn)左半結腸癌的預后好于右半結腸癌[11]；但出現(xiàn)肝轉移時，即Ⅳ期患者，這種預后特點是否繼續(xù)保持存在爭議。Meguid等[12]對美國國家癌癥研究所的監(jiān)測、流行病學和結果（SEER）數(shù)據庫中77 978例結腸癌患者進行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期左、右半結腸癌患者的生存期差異無統(tǒng)計學意義，Ⅱ期右半結腸癌好于左半結腸癌，Ⅲ、Ⅳ期則為左半結腸癌好于右半結腸癌。Price等[13]對2 972例轉移性結直腸癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)Ⅳ期左半結腸癌、直腸癌患者的預后均好于右半結腸癌患者，中位生存期分別為20.3、9.7個月；Ⅳ期左半結腸癌與直腸癌患者預后差異無統(tǒng)計學意義。本研究發(fā)現(xiàn)3組患者生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較少有關。但從生存期來看，本研究右半結腸癌伴同時性肝轉移患者中位生存期短于左半結腸癌、直腸癌伴同時性肝轉移患者，似乎呈現(xiàn)出一定的趨勢。相關研究指出，患者臨床特征、原發(fā)灶病理特征、肝轉移灶特征、治療方式等均可能影響患者預后[14-15]。癌胚抗原或CA19-9水平明顯升高、腫瘤浸潤較深、分化程度差、有淋巴結轉移或脈管癌栓、肝轉移灶較大及較多、合并肝外轉移往往預示著較差的預后。本研究單因素分析結果顯示，淋巴結轉移狀態(tài)、肝轉移灶數(shù)、肝轉移灶最大徑、肝轉移灶分布、有無肝外轉移、初診時CA19-9水平、治療方式是預后相關因素；進一步作多因素分析，結果提示治療方式是結直腸癌伴同時性肝轉移預后的獨立影響因素，以同期或分期根治手術為主的綜合治療效果最優(yōu)。可見，對于結直腸癌伴同時性肝轉移的Ⅳ期患者要制定合理的治療策略，以手術為主的綜合治療能明顯改善預后。

綜上所述，不同部位結直腸癌伴同時性肝轉移患者各有其臨床病理特點；治療方式影響結直腸癌伴同時性肝轉移患者的預后，以手術為主的綜合治療有利于改善肝轉移患者的預后。