謝倩茹 張晨美

自20世紀(jì)90年代初首次提出膿毒癥的概念以來，人們對(duì)其認(rèn)識(shí)不斷提高。兒童膿毒癥是兒科急診、PICU、NICU常見的急危重癥，據(jù)統(tǒng)計(jì)PICU中嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患兒的病死率約為17%和50%[1]。快速診斷與積極治療對(duì)降低膿毒癥患兒的病死率意義重大。過度炎癥反應(yīng)和凝血紊亂之間的交互作用被認(rèn)為是膿毒癥最根本的病理改變。血栓彈力圖（thromboelastograpy，TEG）能完整地反映凝血與纖溶的過程，最大程度模擬人體內(nèi)真實(shí)的凝血反應(yīng)過程，有效監(jiān)測膿毒癥患者凝血功能變化，有助于識(shí)別高凝、低凝狀態(tài)，客觀評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度，指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估。

1 膿毒癥及膿毒性休克

2016年美國危重病醫(yī)學(xué)會(huì)和歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)成立國際工作小組，由19位專家組成，回顧審查了膿毒癥和膿毒性休克的舊版定義，并對(duì)定義進(jìn)行更新。國際工作小組建議將膿毒癥的定義修改為宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙；膿毒性休克的定義修改為出現(xiàn)嚴(yán)重的循環(huán)障礙及細(xì)胞代謝異常，且導(dǎo)致病死率明顯增加的膿毒癥。膿毒性休克相比單純膿毒癥有著更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。

膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照 Sepsis 3.0）[2]：（1）感染；（2）序貫器官衰竭評(píng)分急性增加≥2分，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見表1。同時(shí)滿足以上2條即診斷為膿毒癥。膿毒性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：在膿毒癥的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)補(bǔ)液無法糾正的低血壓且血清乳酸水平升高（＞2mmol/L）。不同年齡兒童低血壓標(biāo)準(zhǔn)見表2[4]。

膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，并非單因素促成的疾病，而是一個(gè)涉及大量局部和全身性炎癥反應(yīng)的復(fù)雜的病理綜合征。凝血功能障礙在膿毒癥的發(fā)病過程中起著重要作用。相關(guān)證據(jù)表明炎癥與凝血功能之間存在著廣泛的交互作用，即炎癥能激活凝血系統(tǒng)，而凝血功能紊亂也會(huì)放大炎癥反應(yīng)[5]。20%～50%的膿毒癥患者將發(fā)展成彌散性血管內(nèi)凝血[6]。膿毒癥引起凝血功能障礙的發(fā)病機(jī)制主要包括以下4點(diǎn)：（1）發(fā)生膿毒癥時(shí)炎性介質(zhì)IL-6、TNF、IL-1及白細(xì)胞刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子，從而啟動(dòng)外源性凝血途徑，導(dǎo)致微血管內(nèi)微血栓形成和微循環(huán)障礙[7]；（2）發(fā)生膿毒癥尤其是嚴(yán)重膿毒癥時(shí)，丟失或破壞增加、骨髓抑制等原因?qū)е翽LT下降，同時(shí)血小板功能減弱并隨病情加劇而加重，因此血小板控制血管緊張性及血管舒張或收縮性物質(zhì)釋放的功能明顯減弱；（3）發(fā)生膿毒癥時(shí)體內(nèi)血漿抗凝血酶水平下降；（4）發(fā)生膿毒癥時(shí)，凝血的激活往往伴隨主要抗凝機(jī)制的功能受損，包括抗凝血酶、蛋白C系統(tǒng)和組織因子途徑抑制物[8-9]，纖溶系統(tǒng)受抑制而導(dǎo)致纖維蛋白溶栓的清除遲緩[10]。

2 TEG

2.1 工作原理 TEG技術(shù)是1948年由Dr.Hellmut Hartert發(fā)明，20世紀(jì)80年代開始應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已成為監(jiān)測凝血功能的重要檢查方法，多個(gè)國家的輸血、麻醉、重癥、心外等學(xué)科指南均建議使用[11]。TEG儀的工作原理：燒杯加入0.36ml血標(biāo)本，溫度保持在37℃，以模擬人體恒溫狀態(tài)。承載血標(biāo)本的燒杯以4°45′的角度、10s/圈的速度進(jìn)行勻速轉(zhuǎn)動(dòng)。在旋轉(zhuǎn)過程中，纖維蛋白在燒杯壁與扭力絲之間發(fā)生多聚反應(yīng)，凝血塊逐漸形成。當(dāng)血栓形成后，燒杯中金屬探針受到標(biāo)本形成的切應(yīng)力作用，開始隨之出現(xiàn)左右旋動(dòng)，金屬針在旋動(dòng)過程中因?yàn)榍懈畲帕€而產(chǎn)生電流，經(jīng)過軟件處理后在電腦上繪制出與時(shí)間相對(duì)應(yīng)的圖像，即TEG曲線。簡言之，TEG儀的基本原理就是凝血塊在形成與溶解過程中會(huì)引起物理彈性及力度變化[12]，見圖1。

表1 序貫器官衰竭評(píng)分

表2 不同年齡兒童低血壓標(biāo)準(zhǔn)

圖1 TEG儀的工作原理

2.2 常用參數(shù) TEG是一條關(guān)于時(shí)間的對(duì)稱曲線，分為凝血與纖溶2個(gè)過程，見圖2。常用參數(shù)包括R時(shí)間、K 時(shí)間、α 角度、最大振幅（MA）、LY30、CL30、A 振幅、A30振幅、A60振幅、凝血綜合指數(shù)（CI）[13-15]。

圖2 TEG曲線的示意圖

2.2.1 R時(shí)間 它是儀器開始工作到第1塊纖維蛋白凝血塊形成的一段潛伏期，即TEG圖像從起始至振幅達(dá)2mm處，此時(shí)纖維蛋白尚未形成，反映參加凝血啟動(dòng)過程的凝血因子綜合作用。正常值為5～10min。若使用抗凝劑或血液中因子缺乏時(shí)，R時(shí)間會(huì)延長；若血液呈高凝狀態(tài)，R時(shí)間會(huì)縮短。

2.2.2 K時(shí)間 它是R時(shí)間的終點(diǎn)到曲線幅度達(dá)到20mm所需時(shí)間，反映纖維蛋白和血小板在血凝塊開始形成時(shí)共同作用的結(jié)果，即血凝塊形成的速率，其中以纖維蛋白的功能為主，故為檢測Fb功能的一項(xiàng)指標(biāo)。正常值為1～3min。K時(shí)間縮短提示Fb功能亢進(jìn)，血液呈高凝狀態(tài)；反之，F(xiàn)b功能降低。使用抗凝劑會(huì)影響血小板功能及Fb形成，延長K時(shí)間。

2.2.3 α角度 從血凝塊形成點(diǎn)到最大曲線弧度作切線，該切線與水平的夾角為α角度。正常值為53°～72°。α角度變大，提示血液呈高凝狀態(tài)；反之，血液呈低凝狀態(tài)。α角度與K時(shí)間密切相關(guān)，共同反映纖維蛋白與血小板的相互作用。但α角度不受其低凝狀態(tài)的影響，比K時(shí)間更全面。

2.2.4 MA 它反映正在形成的血凝塊最大強(qiáng)度或硬度，以及血凝塊形成的穩(wěn)定性。血小板功能及數(shù)量、Fb水平、血小板與Fb之間的相互作用均會(huì)影響MA，主要影響因素為血小板功能及數(shù)量。正常值為50～70mm。MA降低，提示血小板功能降低或數(shù)量減少，血液呈低凝狀態(tài)。

2.2.5 LY30它是指MA后30min血凝塊幅度減少速率，反映纖維蛋白溶解狀態(tài)，正常值＜7.5%。

2.2.6 CL30它是指MA確定后30min內(nèi)血凝塊纖溶剩余的百分比，由A30與MA確定，正常值＞85%。

2.2.7 A、A30及A60振幅 它們分別是指任意時(shí)刻曲線兩點(diǎn)間的寬度、MA后30min的振幅、MA后60min的振幅。在MA確定前，MA=A；A是在MA確定后出現(xiàn)的，用于反映纖溶過程的信息。A60的正常值為MA-5mm。

2.2.8 CI 以R時(shí)間、K時(shí)間、α角度和MA為基礎(chǔ)來描述總體凝血狀態(tài)，CI＜-3為低凝狀態(tài)，CI＞+3為高凝狀態(tài)。

2.3 優(yōu)缺點(diǎn) TEG通過模擬人體內(nèi)的凝血環(huán)境來檢測體外全血樣本，提供了可同時(shí)反映1期、2期凝血與纖溶狀態(tài)的量化參數(shù)。它能反映凝血因子活性、Fb功能、血小板功能及纖溶活性，有助于快速、簡便地了解患者凝血功能變化。此外，TEG檢測需血量少，方法簡單、快速，可在床邊進(jìn)行。然而，TEG也存在有一定的局限性。在體內(nèi)，凝血是從血小板黏附于損傷的血管壁開始的，但TEG無法檢測血小板與血管內(nèi)皮的相互作用；若患者處于低體溫狀態(tài)，TEG便無法反映患者真實(shí)的凝血功能狀態(tài)[16]。常規(guī)TEG采用凝血酶為血小板激動(dòng)劑，若患者接受抗血小板治療，常規(guī)TEG就無法反映患者凝血狀態(tài)；此外，TEG在30min內(nèi)測定凝血狀態(tài)，但血標(biāo)本在30min內(nèi)已發(fā)生變化，可見TEG無法反映當(dāng)時(shí)的凝血狀態(tài)。目前TEG正常值范圍較大，且膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)中并無TEG相關(guān)參數(shù)。此外，TEG檢測費(fèi)用較高。

3 TEG在膿毒癥診治中的臨床應(yīng)用

凝血功能紊亂程度與膿毒癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。TEG檢測有助于臨床識(shí)別膿毒癥患者的凝血功能變化，協(xié)助診斷彌散性血管內(nèi)凝血，為肝素抗凝治療提供依據(jù)。何婧瑜等[17]一項(xiàng)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TEG是預(yù)測膿毒癥預(yù)后的有效工具，MA＜50mm是膿毒癥患者30d病死的獨(dú)立預(yù)測因素。崔利丹等[18]發(fā)現(xiàn)當(dāng)發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血時(shí)，凝血功能紊亂更加嚴(yán)重，TEG參數(shù)有助于判斷膿毒性休克患兒發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血的風(fēng)險(xiǎn)。鐘聲健等[19]回顧性分析92例膿毒癥患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)TEG能有效監(jiān)測膿毒癥患者凝血功能的變化，識(shí)別高凝與低凝狀態(tài)，客觀評(píng)價(jià)病情嚴(yán)重程度，從而指導(dǎo)臨床風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估；這一結(jié)論與劉瀟瀟等[20]應(yīng)用ROC曲線對(duì)TEG參數(shù)進(jìn)行分析得出的結(jié)論相符。王一雪等[21]報(bào)道TEG參數(shù)診斷彌散性血管內(nèi)凝血具有較好的特異度，能彌補(bǔ)常規(guī)凝血功能檢測的缺陷。潘潔儀等[22]應(yīng)用內(nèi)毒素建立比格犬的感染性休克模型，發(fā)現(xiàn)TEG可提示低凝狀態(tài)及纖溶抑制。陳益君等[23]通過成功復(fù)制嚴(yán)重膿毒癥大鼠模型，發(fā)現(xiàn)常規(guī)凝血功能檢測顯示低凝，而TEG提示高凝，可見不能單純依靠常規(guī)凝血功能檢測來評(píng)價(jià)嚴(yán)重膿毒癥大鼠的凝血功能，建議用TEG來診斷嚴(yán)重膿毒癥早期液體復(fù)蘇后的高凝狀態(tài)。

國外學(xué)者對(duì)TEG的報(bào)道結(jié)果如下。Muzaffar等[24]一項(xiàng)對(duì)55例ICU患者的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TEG較傳統(tǒng)的凝血項(xiàng)目檢測更靈敏。Müller等[25]從680篇文獻(xiàn)中篩選出18篇進(jìn)行分析，得出TEG可以有效檢測出膿毒癥患者的凝血功能異常。Adamzik等[26]一項(xiàng)多因素分析結(jié)果顯示，TEG參數(shù)出現(xiàn)病理性結(jié)果（K時(shí)間＜3.1min，MA＞55.0mm，α角度＞57.5°）是嚴(yán)重膿毒癥患者病死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，較序貫器官衰竭評(píng)分能更好地預(yù)測患者30d存活率。Ostrowski等[27]一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果證實(shí)，MA下降的低凝狀態(tài)是嚴(yán)重膿毒癥患者28d病死的獨(dú)立預(yù)測因素。De等[28]研究表明，TEG可用于評(píng)估凝血功能變化，有效指導(dǎo)臨床抗凝治療。Mendez-Angulo等[29]證實(shí)，TEG有助于評(píng)價(jià)膿毒癥動(dòng)物模型凝血功能變化，特別是MA。Nates等[30]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的豬休克模型研究中，認(rèn)為TEG是膿毒癥早期快速評(píng)估凝血功能的有效工具。

4 小結(jié)

TEG能完整、動(dòng)態(tài)地監(jiān)測凝血與纖溶整個(gè)過程，可全面提供凝血因子、纖維蛋白、血小板、纖溶系統(tǒng)等多方面信息。它對(duì)于膿毒癥的診治幫助頗多，具有協(xié)助診斷、分析病情、指導(dǎo)治療、評(píng)估預(yù)后等多重作用，值得在臨床推廣。但目前關(guān)于TEG的研究仍較少，其作用仍需要大規(guī)模前瞻性研究加以證實(shí)，其存在的局限性需要在實(shí)踐中不斷改進(jìn)。