陳濤，胡華元，周鳳嬌

（廣東省惠東縣人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 惠州 516300）

在危重癥患者的疾病治療中合并有凝血功能障礙的情況十分常見，其發(fā)病率高達50%[1]，嚴(yán)重時可發(fā)生彌漫性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC），由于凝血系統(tǒng)的發(fā)生機制復(fù)雜，一旦認(rèn)識不足或處理不當(dāng)，即可導(dǎo)致不良事件的發(fā)生[2]，因此，及時控制和糾正凝血系統(tǒng)的紊亂顯得尤為重要。近年來，隨著大量研究的不斷進行，科學(xué)家們從健康成年男性新鮮尿液中提取出一種蛋白酶抑制劑[3]——烏司他丁。大量研究證實烏司他丁能有效改善凝血系統(tǒng)的紊亂，旨在觀察烏司他丁對于危重癥患者合并凝血功能障礙的治療效果[4-6]，筆者選取本院的58例合并凝血功能障礙的危重癥患者為研究對象，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2014年1月‐2017年6月在本院重癥監(jiān)護室診治的58例合并凝血功能障礙的患者隨機分為對照組和烏司他丁組，對照組患者29例，男14 例，女15例；年齡37～76歲，中位年齡（55.8±16.2）歲；烏司他丁組患者29例，男15例，女14例；年齡38～78歲，中位年齡（57.8±14.1） 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)過各類危重疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診者；年齡≥18歲者；住院第1天進行急性生理與慢性健康評分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation,APACHE II）大于18分者；至少有1項凝血功能障礙表現(xiàn)者［具體包括：①皮膚黏膜自發(fā)性出血；②血小板進行性減少；③實驗室檢測凝血相關(guān)指標(biāo)異常（凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間延長或纖維蛋白原＜2 g/L或D-二聚體增高）］。排除標(biāo)準(zhǔn) ：6個月內(nèi)服用過非甾體類抗炎藥或影響凝血功能藥物者；原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病、腫瘤者。所有患者及家屬均簽署對本研究的知情同意書，且本研究通過倫理委員會批準(zhǔn)；兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組常規(guī)予以病因治療，包括：消除誘因，輸入血漿與血小板以及常規(guī)抗凝治療；烏司他丁組在對照組基礎(chǔ)上予以靜脈滴注5%葡萄糖注射液500 ml+烏司他丁10萬u（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，批號：國藥準(zhǔn)字H19990134），3次/d；兩組患者連續(xù)治療1周；分別在兩組患者治療前、治療后第1、3、5和7天早晨7:00抽取靜脈血2.7 ml，加入含枸櫞酸鈉0.3 ml的真空管內(nèi)，即刻送往本院檢驗科，檢驗設(shè)備采用STA-R Evolution型全自動血凝儀（STAGO公司，法國），詳細(xì)操作見說明書。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄并對比兩組患者的各項凝血指標(biāo)［包括：血小板計數(shù)（platelet,PLT）、D-二聚體（D-dimer,D-D）、 纖維蛋白原（fibrinogen,FIB）、凝血酶原時間（prothrombin time,PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time,APTT）］；②觀察對比兩組患者臨床療效情況、治療期間并發(fā)癥發(fā)生情況、死亡情況［根據(jù)實驗室檢測指標(biāo)以及患者病情判斷臨床療效（具體為：患者病情有所好轉(zhuǎn)，實驗室檢測相關(guān)指標(biāo)明顯改善為有效；患者病情無明顯好轉(zhuǎn)甚至出現(xiàn)惡化，實驗室檢測相關(guān)指標(biāo)無明顯改善甚至有所升高為無效）］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 20.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；多組計量資料采用重復(fù)測量方差分析。中位年齡組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后各項凝血指標(biāo)情況比較

治療前，兩組患者各項凝血指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；烏司他丁組患者治療7 d后各項凝血指標(biāo)均恢復(fù)正常，烏司他丁組患者治療7 d后各項凝血指標(biāo)水平與同組患者治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；對照組患者治療3 d后PLT值與同組患者治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），對照組患者治療5 d后PLT值與同組患者治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05），對照組患者治療7 d后PLT、FIB和PT水平與同組患者治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；兩組患者治療7 d后各項凝血指標(biāo)水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后各項凝血指標(biāo)情況比較（±s）

表1 兩組治療前后各項凝血指標(biāo)情況比較（±s）

注：1）與同組治療前比較，P ＜0.05；2）與對照組同時間點比較，P ＜0.05。

組別 例數(shù) PLT/(×109/L) D-D/(mg/L) FIB/(mg/L) PT/s APTT/s對照組 29治療前 132±35 2.2±0.3 2.7±1.1 27.2±2.3 59.3±9.4治療后1 d 113±36 2.2±0.4 2.5±0.9 26.2±4.1 58.4±8.7治療后 3 d 97±371） 2.2±0.3 2.3±2.3 25.3±1.6 58.6±8.5治療后 5 d 82±321） 2.3±0.2 1.7±2.1 23.1±3.1 57.9±8.6治療后7 d 79±311） 2.1±0.5 1.5±2.31） 22.0±2.71） 57.9±7.3烏司他丁組 29治療前 131±37 2.2±0.4 2.7±1.0 27.1±2.4 58.7±9.2治療后1 d 115±32 2.2±0.3 2.6±1.1 26.4±2.1 58.4±8.5治療后3 d 107±31 2.1±0.4 2.3±0.8 24.2±1.8 56.7±6.2治療后5 d 101±32 1.9±0.3 2.1±2.1 21.1±2.1 52.6±4.5治療后 7 d 98±341）2） 1.8±0.21）2） 1.9±2.91）2） 19.7±1.21）2） 48.9±2.71）2）

2.2 兩組患者臨床療效、治療期間并發(fā)癥發(fā)生以及死亡情況比較

烏司他丁組患者治療有效率為86.21%（25/29），明顯高于對照組患者的48.28%（14/29）（χ2=9.470，P =0.002）；烏司他丁組患者治療期間并發(fā)癥發(fā)生率（具體有胃腸道出血、粒細(xì)胞減少以及腹瀉等）、死亡率分別為31.03%（9/29）、6.90%（2/29），均明顯低于對照組患者的82.76%（24/29）、27.59%（8/29）（χ2=15.820，4.350；P =0.000，0.037）。

3 討論

危重癥患者由于多種原因如感染、組織損傷、組織缺氧以及酸中毒等導(dǎo)致并發(fā)凝血功能紊亂[7]，嚴(yán)重時會導(dǎo)致DIC的發(fā)生，DIC是以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的一種獲得性綜合征[8]，它可以來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時可導(dǎo)致器官衰竭，甚至死亡。肝素作為治療DIC的綜合措施之一，由于其容易導(dǎo)致出血,很多人對肝素的使用存在爭議[9]。隨著新的抗凝血功能障礙藥物的研發(fā)，烏司他丁受到了人們的關(guān)注。

烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，屬于內(nèi)源性的一種抑制炎癥物質(zhì)[3]，大量研究證實烏司他丁可抑制各種胰酶的生物活性、穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體酶的釋放以及減少心肌抑制因子的產(chǎn)生，廣泛用于胰腺炎、休克的治療中，且療效確切[10-11]。正常狀態(tài)下，人體內(nèi)含大量的烏司他丁，對重要臟器起到保護作用[12]。當(dāng)機體處于創(chuàng)傷、組織損傷、缺氧、酸中毒以及感染等應(yīng)激狀態(tài)時，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，增加氧自由基以及腫瘤壞死因 子 -α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白介素-6（interleukin-6,IL-6）等多種炎癥介質(zhì)的釋放，TNF-α、IL-6作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，促進炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血管功能紊亂，促進凝血反應(yīng)，加速血栓的形成。而烏司他丁能抑制多種蛋白酶活性，穩(wěn)定細(xì)胞膜，保護內(nèi)皮細(xì)胞，抑制炎癥介質(zhì)不能釋放至細(xì)胞內(nèi)，從而減輕炎癥反應(yīng)[13-14]。炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機體對病損打擊的反應(yīng)，而且具有“交叉對話”的性質(zhì)，互相加強，是正反饋的關(guān)系[15]，由此不難看出，烏司他丁可通過抑制炎癥因子釋放，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，保護凝血、抗凝以及纖溶因子，從而改善凝血功能。本研究證實，經(jīng)烏司他丁治療7 d后，危重癥患者凝血功能得到顯著改善，且治療效果明顯優(yōu)于使用肝素治療的患者，此結(jié)果與張艷杰等[1]研究一致。但本研究觀察時間僅7 d，觀察對象較少，需進一步觀察烏司他丁對凝血功能的影響作用。同時烏司他丁給藥后血藥濃度迅速下降，半衰期很短，約24 min，臨床中常需要多次給藥，下一步研究可探究最佳的用藥劑量以及給藥方式。

綜上所述，烏司他丁可通過抑制炎癥反應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細(xì)胞，保護凝血系統(tǒng)，改善危重癥患者的凝血功能，大大降低了危重癥患者并發(fā)癥及不良事件的發(fā)生率，應(yīng)在臨床中進行推廣使用。