方 芳，康 玫，王育璠

1.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海201620；

2.上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院臨床研究中心，上海201620

胰島素瘤（insulinoma）屬于功能性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，臨床相對(duì)少見。美國梅奧診所一項(xiàng)為期60年的觀察性研究［1］及后期患者系列研究［2］顯示，胰島素瘤的發(fā)病率為0.4/10萬人年。本研究回顧1例典型胰島素瘤患者的完整診療過程，以提高對(duì)此類疾病的早期識(shí)別及規(guī)范診治。

1 資料和方法

患者，女性，39歲。3年前開始出現(xiàn)陣發(fā)性出汗、心悸伴饑餓感，多于晨起發(fā)生，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。近期癥狀加重，出現(xiàn)意識(shí)模糊，每次持續(xù)2～3 h，隨后逐漸轉(zhuǎn)醒，醒后周身大汗，1～2個(gè)月發(fā)生1次。曾于非發(fā)作時(shí)外院測(cè)空腹血糖＜3.0 mmol/L（正常值：3.9～6.1 mmol/L）。近2年體質(zhì)量上升5 kg，但查體無特殊所見。輔助檢查血常規(guī)、生化、腫瘤指標(biāo)、甲狀腺功能、皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律、性激素指標(biāo)、生長(zhǎng)激素、甲狀旁腺素均正常。糖化血紅蛋白 4.90%（正常值：6%～7%）。延長(zhǎng)口服糖耐量試驗(yàn)在第4和第5小時(shí)出現(xiàn)低血糖，計(jì)算胰島素釋放指數(shù)［胰島素（μU/mL）、血糖（mg/dL）分別為0.216和0.447］（表1）。3 d連續(xù)動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，血糖≤3.9 mmol/L及2.8 mmol/L的時(shí)間分別為18.1 h（占監(jiān)測(cè)時(shí)間段的26%）和8.5 h（占監(jiān)測(cè)時(shí)間段的12%）（圖1）。胰腺增強(qiáng)CT提示胰體近胰頸部異常信號(hào)結(jié)節(jié)（10 mm）（圖2）。垂體增強(qiáng)MRI未見異常。

表1 術(shù)前延長(zhǎng)口服糖耐量試驗(yàn)

圖1 術(shù)前動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)圖譜

圖2 胰腺增強(qiáng)CT箭頭所指為胰島素瘤

臨床考慮“胰島素瘤”，患者于2017年 1月5日在全身麻醉下行胰腺根治性大部切除術(shù)。術(shù)中肉眼見胰腺體部（腸系膜上動(dòng)脈左側(cè)）實(shí)性腫瘤，大小10 mm×10 mm，質(zhì)稍韌，包膜完整，界限清，表面呈結(jié)節(jié)狀。病理鏡檢：腫瘤細(xì)胞排列呈巢狀、腺泡狀，細(xì)胞大小一致，核圓形，核分裂罕見（＜2個(gè)/10 HPF）。病理診斷：（部分胰腺）神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G1級(jí)，腫瘤長(zhǎng)徑約0.9 cm，切緣未見腫瘤成分。術(shù)后（住院期間）監(jiān)測(cè)血糖均在正常范圍內(nèi)，后出院。2018年1月（術(shù)后第13個(gè)月）來我院復(fù)診。自訴術(shù)后至復(fù)診期間未再發(fā)生低血糖癥狀，自測(cè)末梢血糖均在正常范圍內(nèi)，體質(zhì)量下降12 kg，復(fù)診時(shí)糖化血紅蛋白為5.6%。延長(zhǎng)口服糖耐量試驗(yàn)未再發(fā)現(xiàn)低血糖（表2）。3 d連續(xù)動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)提示血糖≤3.9 mmol/L的時(shí)間為0.25 h，未出現(xiàn)血糖≤2.8 mmol/L（圖3）。

表2 術(shù)后延長(zhǎng)口服糖耐量試驗(yàn)

圖3 術(shù)后動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)圖譜

2 討 論

本例患者主要表現(xiàn)為空腹低血糖癥，起病隱匿，進(jìn)行性加重；結(jié)合患者低血糖發(fā)作時(shí)胰島素釋放指數(shù)＞0.3，胰腺影像學(xué)發(fā)現(xiàn)異常信號(hào)結(jié)節(jié)，故臨床診斷為胰島素瘤。術(shù)后病理為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，手術(shù)切除病灶，術(shù)后隨訪過程中未再發(fā)生低血糖。

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤總發(fā)生率較低（占胰腺腫瘤＜3%），其中功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生率更低（占胰腺內(nèi)分泌腫瘤10%～40%）［3］，包括胰島素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤和生長(zhǎng)抑素瘤等。胰島素瘤由于瘤體分泌過量胰島素，臨床上以反復(fù)低血糖發(fā)作為特征。本病大多為腺瘤［4］，少數(shù)為β細(xì)胞增生及癌，極少數(shù)可伴有其他內(nèi)分泌腺體病變（如多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型）。本例患者為單發(fā)腺瘤，實(shí)施手術(shù)切除后治愈。

胰島素瘤的診斷思路包括3個(gè)部分。

（1）確立低血糖癥是否存在Wipple三聯(lián)征：① 空腹和運(yùn)動(dòng)促使低血糖癥發(fā)作；② 發(fā)作時(shí)血漿葡萄糖＜2.8 mmol/L；③ 供糖后低血糖癥狀迅速緩解。本例患者根據(jù)術(shù)前動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果，提示≤2.8 mmol/L時(shí)間占監(jiān)測(cè)時(shí)間的12%，往往出現(xiàn)在夜間及清晨；結(jié)合患者既往病史及延長(zhǎng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中靜脈血漿葡萄糖的測(cè)定結(jié)果，故低血糖癥診斷確立。

（2）有高胰島素分泌的證據(jù)：正常人胰島素釋放指數(shù)（胰島素/血糖比值）＜0.3，而胰島素瘤患者往往＞0.4。本例患者在延長(zhǎng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)中，當(dāng)血糖為1.68 mmol/L時(shí)，血漿胰島素為94.6 pmol/L，計(jì)算得到胰島素釋放指數(shù)＞0.4，故確立本患者存在胰島素不適當(dāng)?shù)淖灾鞣置凇?/p>

（3）定位診斷：常規(guī)定位診斷依靠胰腺B超、超聲內(nèi)鏡［5］、CT或MRI［6］。對(duì)于診斷困難的患者，還可以選用選擇性腹腔動(dòng)脈血管造影［7］以及經(jīng)皮肝門靜脈穿刺插管做胰腺分段取血測(cè)定胰島素。功能成像由于具有無創(chuàng)的優(yōu)勢(shì)，為定位困難的胰島素瘤提供了較好的臨床手段。例如，靶向生長(zhǎng)抑素受體PET［8］對(duì)評(píng)價(jià)生長(zhǎng)抑素受體在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的表達(dá)狀態(tài)、及早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤較敏感；胰島素瘤細(xì)胞胰高血糖素樣多肽-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R）的表達(dá)較高，采用SPECT/CT探測(cè)標(biāo)記GLP-1R的示蹤劑較傳統(tǒng)影像學(xué)更加敏感［9］。

本例患者為典型胰島素瘤，臨床診斷并不困難。診斷明確后，需進(jìn)一步排查其他內(nèi)分泌腺體疾病及家族史。胰島素瘤是多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征1型的主要成分，故需排查甲狀旁腺、垂體及其他腺體病變。本例患者目前無相關(guān)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，故目前不考慮多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征。但考慮到多發(fā)性內(nèi)分泌腺腫瘤綜合征累及的腺體可先后發(fā)病，故需長(zhǎng)程隨訪。

手術(shù)切除胰島素瘤是首選治療。對(duì)于不適合或拒絕手術(shù)、手術(shù)無法切除的轉(zhuǎn)移性病灶或遺漏的病灶，應(yīng)考慮內(nèi)科保守治療。保守治療的藥物包括二氮嗪（注意水腫和多毛癥的不良反應(yīng)）、奧曲肽和蘭瑞肽；此外，少數(shù)難治性或轉(zhuǎn)移性胰島素瘤可以使用維拉帕米［10］、苯妥英［11］或依維莫司［12］。