唐 蕾，黃蕓謙，陳 曼

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院盧灣分院超聲科，上海200020；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海200336

超聲造影可以很好地反映乳腺癌血流動力學(xué)變化和預(yù)后情況［1-2］，但仍缺乏可信的分析方法和明確的診斷指標(biāo)。大量研究發(fā)現(xiàn)，灌注峰值強(qiáng)度在良惡性乳腺疾病中可能存在差異。本研究旨在通過定性及不同觀察者定量分析乳腺腫塊的超聲造影圖像峰值強(qiáng)度，以探討其在乳腺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值及穩(wěn)定性。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2016年10月—2018年5月108例惡性和43例良性乳腺腫塊患者進(jìn)行了手術(shù)前超聲造影檢查?；颊咂骄挲g（48.9±14.1）歲（20～82歲）。腫塊大小平均為（25.07±12.43）mm。入選患者檢查前均簽署知情同意書。

1.2 儀器和方法

使用ESAOTE MyLab 90（購自意大利ESAOTE公司）彩色超聲診斷儀，LA522探頭，探頭頻率3.0～9.0 MHz。采用第二代超聲造影劑聲諾維（意大利SonoVue公司）。所有超聲造影檢查由一名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師完成。在常規(guī)二維超聲檢查后，選取測量徑較大的彩色多普勒血流豐富的觀察斷面開始超聲造影。開始注射造影劑的同時(shí)啟動計(jì)時(shí)器和動態(tài)存儲功能，觀測時(shí)間約3 min，完成檢查后將造影動態(tài)圖像儲存于儀器硬盤。

1.3 造影圖像分析

動態(tài)回放超聲造影動態(tài)圖像，對灌注峰值強(qiáng)度按灌注時(shí)回聲較周圍組織強(qiáng)或等/弱進(jìn)行分類，由3名醫(yī)師統(tǒng)一意見后記錄。3名經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)師分別使用QontraXt超聲造影定量分析軟件分析造影圖像，描記觀察區(qū)及腫瘤邊界后，生成灌注參數(shù)立體三維圖像及灌注曲線（圖1）。每個(gè)圖像記錄灌注峰值強(qiáng)度。圖像分析者對病理結(jié)果不知情。

圖1 乳腺癌超聲造影定量分析患者，女性，66歲，病理證實(shí)浸潤性導(dǎo)管癌Ⅲ級。A：在超聲造影圖像中描記觀察區(qū)及腫瘤邊界；B：生成的灌注參數(shù)立體三維圖像；C：灌注曲線

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)性分析。根據(jù)相關(guān)系數(shù)r結(jié)果：0.3 ＜|r|≤0.5為低度相關(guān)，0.5＜|r|≤0.8為顯著相關(guān)，0.8＜|r|＜1為高度相關(guān)。計(jì)量資料采用均值、獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、配對樣本t檢驗(yàn)等方法分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。應(yīng)用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算ROC曲線的曲線下面積、靈敏度、特異度和界值等。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）是衡量和評價(jià)觀察者間信度和復(fù)測信度的信度系數(shù)指標(biāo)之一。ICC值介于0～1，0表示不可信，1表示完全可信。一般認(rèn)為，信度系數(shù)低于0.4表示信度較差，大于0.75表示信度良好。

2 結(jié) 果

2.1 灌注模式分類參數(shù)分析

灌注強(qiáng)度分類指標(biāo)中，較周圍組織強(qiáng)增強(qiáng)組與等/弱增強(qiáng)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.017，P＞0.05，表1）。

表1 二分類定性參數(shù)與病理的相關(guān)性

2.2 不同觀察者觀察參數(shù)差異比較

對151個(gè)造影圖像進(jìn)行定量分析（表2）。3名觀察者所測得良性組峰值強(qiáng)度均值分別為34.97、26.32和24.38，惡性組峰值強(qiáng)度均值分別為23.43、17.23和17.23，3名觀察者所得灌注峰值強(qiáng)度在良惡性腫塊間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。惡性腫塊的灌注峰值明顯較良性腫塊低。3名觀察者的峰值強(qiáng)度最佳臨界值分別為33.80、21.00和20.25。當(dāng)均取各自最佳臨界值時(shí)，觀察者1的特異度為88.0%，曲線下面積為0.755，觀察者2的靈敏度為74.4%，為三者中最好。

觀察者1與觀察者2間ICC=0.753，觀察者1與觀察者3間ICC=0.731，觀察者2與觀察者3間ICC=0.785，3組間ICC=0.754（95%CI：0.693～0.807，P＜0.001）。

表2 不同觀察者造影定量參數(shù)統(tǒng)計(jì)表

3 討 論

目前，超聲造影使用的六氟化硫超聲造影劑可以安全有效地反映檢查區(qū)域靶目標(biāo)器官或病灶的微血流情況及灌注特征。腫瘤血管的生成在腫瘤生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用，其分布情況與腫瘤的生長及侵襲力密切相關(guān)［3］。超聲造影能通過增強(qiáng)模式、強(qiáng)度和時(shí)間等方面的區(qū)別反映組織、微血管密度和血管通透性，從影像學(xué)的角度顯示腫瘤血管的微灌注變化情況，有助于活體判斷腫瘤的性質(zhì)、器官的功能和療效等。但目前超聲造影仍缺乏明確穩(wěn)定的診斷標(biāo)準(zhǔn)，灌注曲線分析將有助于量化評判指標(biāo)，對于良惡性乳腺腫塊的判斷，特別對乳腺癌患者療效的評估將起到積極作用［4］。

本研究中觀察者目測的灌注強(qiáng)度在良惡性腫塊間無明顯差異，與一些文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不同［5-6］，但正反映了目測結(jié)果的主觀性和不穩(wěn)定性。這一結(jié)果也可能與使用的儀器、參數(shù)的調(diào)節(jié)、造影劑的劑量、采用的標(biāo)準(zhǔn)等諸多因素有關(guān)，更可能取決于各種病理類型腫塊內(nèi)部所含的壞死、鈣化程度，并因此改變了微血管的分布狀態(tài)和灌注情況。

本研究中良惡性腫塊的灌注峰值強(qiáng)度均值在不同觀察者間存在一定差異，其中1名年資較低的無經(jīng)驗(yàn)觀察者所獲數(shù)值與其他2名相比整體偏高，可能與其不能準(zhǔn)確識別腫瘤邊界、勾勒范圍偏大有關(guān)。同一批患者受觀察者經(jīng)驗(yàn)的影響，雖然實(shí)測數(shù)據(jù)有一定程度偏倚，但單看每一名觀察者的數(shù)據(jù)均能體現(xiàn)乳腺良惡性腫塊間峰值強(qiáng)度的差異，表明良惡性腫塊間這一參數(shù)有價(jià)值。為減少偏倚，應(yīng)規(guī)范定量分析步驟，增強(qiáng)腫塊邊界識別能力。ICC數(shù)值處于中等相關(guān)的范圍，表明這一偏倚尚存在于統(tǒng)計(jì)學(xué)可接受范圍內(nèi)，并未大幅影響乳腺癌的檢出。由此可見，灌注峰值強(qiáng)度這一參數(shù)在觀察者之間穩(wěn)定性尚可。

本研究在定量分析中發(fā)現(xiàn)良性腫塊的峰值強(qiáng)度明顯高于惡性腫塊，這與理論上乳腺癌為高灌注不符，但3名觀察者的分析對比得出了較一致的結(jié)果。既然該結(jié)果并不存在人為的偏倚因素，那么產(chǎn)生不同結(jié)論的原因是什么呢？可能的原因有：① 樣本的腫塊大??；② 瘤內(nèi)壞死程度；③ 定量分析時(shí)所選取的范圍。雖然乳腺癌一般在小腫塊時(shí)期都具有高增強(qiáng)的特征［7］，但由于不同時(shí)期的生長方式不同，快速生長會導(dǎo)致部分區(qū)域的微血管來不及生長而出現(xiàn)供血不足，繼而發(fā)生瘤內(nèi)壞死。當(dāng)這一比例增加時(shí)，乳腺癌將會出現(xiàn)大部分區(qū)域低灌注乃至無灌注的表現(xiàn)。這可能是本研究與Wang等［8］其他研究結(jié)果不完全一致的原因。其他一些研究也發(fā)現(xiàn)了乳腺癌的超聲造影特征與病理密切相關(guān)，不同的病理組織學(xué)類型可具有完全不同的表現(xiàn)［9-10］。眾多研究并非都認(rèn)為峰值強(qiáng)度在乳腺良惡性腫塊間一定存在差異，有部分學(xué)者［11］發(fā)現(xiàn)峰值強(qiáng)度差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果間的差異可能與選擇的勾畫范圍不同有關(guān)。在部分分析中選擇將壞死區(qū)域剔除或僅選取部分區(qū)域進(jìn)行分析，這將直接影響研究結(jié)果。總之，筆者認(rèn)為超聲造影灌注峰值強(qiáng)度有助于術(shù)前診斷乳腺癌且信度良好，但應(yīng)考慮觀察者經(jīng)驗(yàn)等各種因素綜合判斷，標(biāo)準(zhǔn)的制定需進(jìn)行大樣本多中心研究。