楊天貴，付鵬，牛鐵生

隨著藥物洗脫支架（DES）的廣泛應(yīng)用， 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）是一個(gè)急需解決的問題。研究表明，糖尿病、高脂血癥、長(zhǎng)病變、多支架、小血管直徑、支架膨脹不佳、病變斑塊負(fù)荷以及曾經(jīng)發(fā)生ISR等是ISR的危險(xiǎn)因素[1]。冠心病合并2型糖尿病患者在血管狹窄程度、心功能不全發(fā)生率、不良心血管事件發(fā)生率較未合并2型糖尿病患者均升高，冠心病合并2型糖尿病行PCI后持續(xù)高血糖水平是ISR的預(yù)測(cè)因素[2]。新近研究發(fā)現(xiàn)[3,4]，低血糖會(huì)增加2型糖尿病患者心血管事件發(fā)生率及全因死亡率，同時(shí)會(huì)使糖尿病患者心功能下降，糖尿病患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征時(shí)，入院時(shí)高血糖與發(fā)生低血糖均與2年全因死亡校正風(fēng)險(xiǎn)增高獨(dú)立相關(guān)，但血糖控制過低與ISR的發(fā)生是否相關(guān)尚不明確。本研究旨在探討以糖化血紅蛋白（HbA1c）水平反應(yīng)的血糖控制程度與ISR發(fā)生的相關(guān)性。

1 資料與方法

研究對(duì)象：選取2013-01至2016-12在我院行PCI后6～12個(gè)月復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影的冠心病合并2型糖尿病患者544例，其中男性326例，女性218例，因再發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛入院193例（35.5%）、因再發(fā)心肌梗死入院85例（15.7%）、因慢性心力衰竭入院35例（6.4%）、因惡性心律失常入院10例（1.8%）、無(wú)癥狀而常規(guī)復(fù)查及其他原因入院221例（38.8%）。所有患者均于首次住院時(shí)診斷為急性冠狀動(dòng)脈綜合征且合并2型糖尿病，行PCI后規(guī)律口服抗血小板藥物及他汀類藥物，均予以口服降糖藥物或皮下注射胰島素以控制血糖。根據(jù)復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果將患者分為再狹窄組（n=112）及非再狹窄組（n=432）。復(fù)查造影時(shí)空腹抽血化驗(yàn)HbA1c，將再狹窄組按 HbA1c水平又分為：HbA1c＜6.0%（n=40）、6.0%～7.0%（n=28）及＞7.0%（n=44）三個(gè)亞組。

排除標(biāo)準(zhǔn)：除外心原性休克、惡性心律失常、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、心肌炎、先天性心臟病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病，近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中史，近3個(gè)月有無(wú)外傷、感染、手術(shù)史。

冠心病按照2016年冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，結(jié)合患者癥狀、體征、冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果明確診斷為冠心病。所有患者均符合2014年美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。ISR：支架節(jié)段及兩端5 mm之內(nèi)管腔狹窄超過50%[7]。根據(jù)Mehran分型，將支架內(nèi)再狹窄分為四型：Ⅰ型，即局灶性再狹窄，指病灶長(zhǎng)度≤10 mm，病灶可位于支架間重疊處、支架內(nèi)部、支架近端或遠(yuǎn)端邊緣處，或者多發(fā)局灶性狹窄；Ⅱ型，即支架內(nèi)彌漫性再狹窄，再狹窄長(zhǎng)度＞10 mm，且局限在支架內(nèi)部，病灶不超出支架邊緣；Ⅲ型，即支架內(nèi)外彌漫性再狹窄，再狹窄長(zhǎng)度＞10 mm，且病變超出支架邊緣；Ⅳ型，即支架內(nèi)完全閉塞，病變處完全充盈缺損，且無(wú)可見的前向血流。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析法進(jìn)一步比較再狹窄嚴(yán)重程度與HbA1c水平之間的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本資料比較（表1）

112例（20.6%）患者發(fā)生ISR。再狹窄組中男性、吸煙史、心肌梗死家族史、腦血管病家族史所占比例及入院診斷，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。再狹窄組中空腹血糖（FPG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐均高于非再狹窄組（P均＜0.05）。兩組患者在冠心病二級(jí)預(yù)防用藥及降糖藥物選擇方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。再狹窄組中，HbA1c＜6.0%、6.0%～7.0%及＞7.0%的患者再狹窄比例分別為35.7%、25.0%和39.3%。

2.2 兩組患者介入治療資料比較（表2）

再狹窄組患者中，分叉病變、多支架所占比例、平均狹窄程度、支架數(shù)量、平均支架長(zhǎng)度均高于非再狹窄組，平均支架直徑低于非再狹窄組（P均＜0.05）,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者基本資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者基本資料比較[±s，例(%)]

注：UA：不穩(wěn)定性心絞痛；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；BMI：體重指數(shù)；HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；TC：總膽固醇；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TBIL：血清總膽紅素；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。－：無(wú)

男性 248 (57.4) 78 (69.6) 0.012只注射胰島素 78 (18.06) 20 (17.86) -

2.3 多因素Logistic回歸分析評(píng)估支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)（表3）

將本研究中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)HbA1c、LDL-C、血肌酐，吸煙史、多支架、平均支架直徑、平均支架長(zhǎng)度及心肌梗死家族史共同納入多因素Logistic回歸分析可見，與HbA1c6.6%～7.0%患者相比，HbA1c＜6.0%（RR=5.528，95%CI：3.819～8.159，P＜0.001）和 ＞7.0%（RR=3.692，95%CI：2.252～6.054，P＜0.001）的患者發(fā)生ISR的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。

表2 兩組患者介入治療資料比較[±s，例(%)]

表2 兩組患者介入治療資料比較[±s，例(%)]

表3 多因素Logistic回歸分析評(píng)估支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)

2.4 糖化血紅蛋白水平與支架內(nèi)再狹窄Mehran分型之間的關(guān)系（表4）

在HbA1c＜6.0%及＞7.0%患者中，發(fā)生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狹窄患者的比例均明顯高于Ⅰ型，而在HbAlc6.0%～7.0%患者中發(fā)生Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型再狹窄患者的比例均明顯低于Ⅰ型（P均＜0.05）。

表4 糖化血紅蛋白水平與支架內(nèi)再狹窄Mehran分型之間的關(guān)系[例(%)]

3 討論

既往研究表明，冠狀動(dòng)脈內(nèi)DES置入術(shù)后ISR的發(fā)生率為3.3%～25.8%[8]，隨著DES的廣泛應(yīng)用，ISR發(fā)生率明顯下降，更有研究發(fā)現(xiàn)ISR發(fā)生率甚至小于5.0%。本研究得出ISR發(fā)生率為20.6%與既往研究結(jié)果基本相符但稍高，考慮與本研究納入患者均為冠心病合并2型糖尿病且行PCI的患者，其中大部分患者是因術(shù)后再發(fā)心絞痛、再發(fā)心肌梗死、慢性心力衰竭、惡性心律失常等再次入院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影有關(guān)，有一部分未再發(fā)生心絞痛的患者拒絕住院復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影。眾多研究證實(shí)，2型糖尿病特別是血糖控制不佳是發(fā)生ISR的危險(xiǎn)因素，但既往發(fā)生過ISR、長(zhǎng)病變、血管直徑小、支架膨脹不充分及既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)也可導(dǎo)致ISR發(fā)生率升高[9，10]。

HbA1c是人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白游離氨基和葡萄糖游離醛基相結(jié)合的非酶縮合產(chǎn)物，其結(jié)合過程緩慢且屬不可逆反應(yīng)。HbA1c數(shù)值和血糖濃度成正比，其含量高低與紅細(xì)胞接觸的血糖水平、持續(xù)時(shí)間、細(xì)胞壽命長(zhǎng)短呈正相關(guān)，可反映患者3～6個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間的血糖水平，可作為糖尿病長(zhǎng)期控制的良好指標(biāo)。在進(jìn)行糖尿病治療的時(shí)候，HbA1c含量相對(duì)比較穩(wěn)定，與抽血時(shí)間、患者是否空腹等無(wú)明顯聯(lián)系，能夠更好的反應(yīng)一段時(shí)間內(nèi)血糖總體水平[11]。

眾多研究表明，高血糖、高胰島素血癥以及胰島素抵抗都可引起動(dòng)脈粥樣硬化、導(dǎo)致心腦血管疾病，也可促進(jìn)ISR發(fā)生[12]。ACCORD研究結(jié)果顯示，對(duì)于已確診冠心病或具有心血管高危因素的2 型糖尿病患者，過于激進(jìn)的降糖治療策略可能不利于患者預(yù)后[13]。美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/ADA ( ACCF/AHA/ADA)在2016年初發(fā)表聯(lián)合聲明[14]，2型糖尿病患者血糖管理應(yīng)遵循個(gè)體化原則。

本研究結(jié)果得出血糖控制過低是ISR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血糖控制越低，ISR程度越嚴(yán)重。我們推測(cè)，當(dāng)血糖控制過低時(shí)，體內(nèi)胰島素分泌減少，兒茶酚胺、腎上腺素、胰升血糖素、生長(zhǎng)激素等低血糖拮抗激素分泌增加，從而引起交感神經(jīng)興奮，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝障礙，增加心肌收縮力、心肌負(fù)荷及心輸出量，心肌細(xì)胞內(nèi)皮受損，低血糖同時(shí)可誘發(fā)氧化應(yīng)激，使循環(huán)中炎癥因子及內(nèi)皮損傷標(biāo)志物、心肌酶等升高，改變血流動(dòng)力學(xué)。由此可見，長(zhǎng)期低血糖時(shí)心肌細(xì)胞會(huì)有一定程度的損傷，從而促進(jìn)冠狀動(dòng)脈動(dòng)脈硬化及急性血栓形成[15]，這是發(fā)生ISR的病理基礎(chǔ)。低血糖時(shí)心肌缺血的頻率明顯高于高血糖或正常血糖時(shí)心肌缺血頻率，冠心病患者由于動(dòng)脈硬化血管僵硬、內(nèi)皮功能不全，不能滿足心肌低血糖狀態(tài)下氧的需要，從而引起心肌缺血。冠狀動(dòng)脈阻塞后心肌組織的存活及心絞痛癥狀取決于缺氧途徑，低血糖癥可能限制底物對(duì)缺血性心肌的有效利用及能量供應(yīng)，即能量供應(yīng)與需要之間的平衡向不利的方向改變。另外，低血糖還可引起血小板功能異常、纖維蛋白溶解系統(tǒng)激活、血液凝聚性增加，促進(jìn)血栓形成及動(dòng)脈硬化的發(fā)生[16]，從而增加ISR發(fā)生率。由此可見合并2型糖尿病的冠心病患者行PCI術(shù)后，低血糖可增加心血管事件及ISR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在那些病程長(zhǎng)的2型糖尿病患者中更為明顯，長(zhǎng)期、反復(fù)出現(xiàn)低血糖會(huì)增加支架內(nèi)新生動(dòng)脈硬化、急性血栓形成的幾率，從而促進(jìn)ISR發(fā)生、加重ISR嚴(yán)重程度。由于長(zhǎng)期反復(fù)出現(xiàn)低血糖與高血糖同樣，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞代謝障礙、促進(jìn)炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而導(dǎo)致支架內(nèi)新生動(dòng)脈硬化發(fā)生、增加急性血栓形成，這是ISR發(fā)生的生理機(jī)制。與長(zhǎng)期反復(fù)高血糖水平一樣，血糖水平越低，心肌細(xì)胞缺氧程度越嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)、心肌細(xì)胞代謝障礙以及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙就越重，造成新生動(dòng)脈硬化程度越嚴(yán)重，促使支架內(nèi)動(dòng)脈硬化斑塊負(fù)荷越重，同時(shí)會(huì)促進(jìn)支架外冠狀動(dòng)脈斑塊的形成，甚至?xí)黾蛹毙匝ㄐ纬傻膸茁?，因此血糖控制過低（HbA1c＜6.0%）與血糖控制不佳（HbA1c＞7.0%）的患者ISR程度均較血糖控制理想的患者更為嚴(yán)重，以Mehran Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型為主，而血糖控制良好組（HbA1c6.0%～7.0%）新生動(dòng)脈硬化程度較輕，ISR范圍較小、程度較輕，其類型以Mehran I型為主。

低血糖導(dǎo)致支架內(nèi)新生動(dòng)脈硬化、支架內(nèi)急性血栓形成的機(jī)制尚未十分明確，細(xì)胞凋亡是新近研究重點(diǎn)關(guān)注的領(lǐng)域[17]。細(xì)胞凋亡途徑主要有線粒體通路、死亡受體通路和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路，其中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路更受研究者們重視，研究認(rèn)為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通路主要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)揮作用。低血糖水平激活了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特異性標(biāo)記蛋白即葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，有研究證實(shí)該蛋白的表達(dá)與心肌細(xì)胞凋亡變化規(guī)律一致，可見內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路參與了心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控[18]，心肌細(xì)胞凋亡在促進(jìn)冠心病發(fā)生、心室重構(gòu)、心力衰竭等方面有重要意義。蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶、激活轉(zhuǎn)錄因子6和肌醇酶在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中，不僅能夠啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)途徑，而且長(zhǎng)期或嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑[19]。國(guó)內(nèi)外尚缺乏關(guān)于低血糖引起的細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究，但對(duì)于自由基引起的細(xì)胞凋亡機(jī)制探討較多，其共同點(diǎn)就是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑[20]。綜上可見，低血糖與自由基等其他細(xì)胞毒性因素一樣，均是通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的介導(dǎo)引起的心肌細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化，促進(jìn)ISR的發(fā)生發(fā)展。我們可以針對(duì)性的選擇不同的靶點(diǎn)應(yīng)用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制劑，可能在減少心肌細(xì)胞過多凋亡、保護(hù)心功能、減少ISR發(fā)生等方面具有重要意義。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病的冠心病患者在行PCI術(shù)后，避免將血糖控制過低和避免高血糖同等重要。在未來(lái)的臨床工作中血糖調(diào)節(jié)仍然是需要強(qiáng)調(diào)的重要目標(biāo)，不能一味追求強(qiáng)化降糖治療，而要根據(jù)患者個(gè)體化制定出不同的治療方案。對(duì)于PCI術(shù)后患者，我們建議HbA1c水平偏低或較高的患者，特別是出現(xiàn)再發(fā)心絞痛或心肌梗死癥狀、充血性心律失常、惡性心律失常的患者，應(yīng)積極復(fù)查冠狀動(dòng)脈造影，盡早發(fā)現(xiàn)病變，減少和避免不良心血管事件、特別是ISR的發(fā)生，改善患者預(yù)后。