董秀華，王嶸，金沐，楊彥偉，王岳鋒，馬月華，盧家凱，程衛(wèi)平

全胸腹主動(dòng)脈置換術(shù)（TAAAR）一般需要將左鎖骨下動(dòng)脈開口至髂動(dòng)脈分叉之間的胸腹主動(dòng)脈采用人工血管完全置換，術(shù)中需要實(shí)施高位胸主動(dòng)脈阻斷或深低溫停循環(huán)，并伴有脊髓血供破壞，術(shù)中及術(shù)后不可避免發(fā)生脊髓缺血以及再灌注損傷，嚴(yán)重者術(shù)后可以發(fā)生截癱或輕癱[1,2]。本研究觀察TAAAR患者圍術(shù)期神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的濃度變化。

1 資料與方法

一般資料：本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，術(shù)前均簽署知情同意書。選取我院2014-12至2016-07行TAAAR的胸腹主動(dòng)脈瘤患者45例，男性26例，女性19例，年齡（37±9）歲，身高（176±8）cm，體重（70±14）kg。其中合并馬凡綜合征11例，高血壓18例，糖尿病2例。

麻醉方法：采用舒芬太尼復(fù)合咪達(dá)唑侖為主的靜脈復(fù)合麻醉，穿刺右橈動(dòng)脈及右足背動(dòng)脈（或股動(dòng)脈）監(jiān)測(cè)上下肢血壓，雙腔管氣管插管。誘導(dǎo)后行第4、5腰椎間腦脊液穿刺置管，術(shù)中及術(shù)后如果腦脊液壓力 ＞10 mmHg（1mmHg=0.133 kPa），即開啟腦脊液引流。術(shù)中行單肺通氣，主動(dòng)脈近端阻斷時(shí)行控制性降壓。術(shù)中維持橈動(dòng)脈收縮壓95～130 mmHg， 心 率 70～100 次 /min， 中 心 靜 脈 壓 6～10 mmHg，維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）值40～60之間（深低溫停循環(huán)期間除外）。

手術(shù)方法：患者右側(cè)臥位胸腹聯(lián)合切口。首先采用4分支人工血管的一個(gè)分支與左髂總動(dòng)脈行端側(cè)吻合。全身肝素化后，常溫高位阻斷主動(dòng)脈近端。如果主動(dòng)脈近端游離困難，無法阻斷，則建立體外循環(huán)在深低溫停循環(huán)下行主動(dòng)脈近端吻合，或體外循環(huán)輔助下行主動(dòng)脈近端阻斷。采用4分支人工血管主干與主動(dòng)脈近端吻合，排氣后開放主動(dòng)脈近端，建立胸主動(dòng)脈-左髂總動(dòng)脈分流。之后人工血管依次吻合肋間動(dòng)脈、腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈、左右腎動(dòng)脈以及右髂總動(dòng)脈，完成TAAAR。

觀察指標(biāo)：分別于切皮前、術(shù)畢、術(shù)后第1d、術(shù)后第2d抽取腦脊液標(biāo)本，置于-70℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)腦脊液中下列神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的濃度變化：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、S100β蛋白、膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、離子鈣接頭蛋白1（Iba1）、髓鞘堿性蛋白(MBP)、白介素10（IL-10）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法： 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布資料以中位數(shù)表示，組內(nèi)比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

45例患者手術(shù)結(jié)果：37例（82.2%）患者采用常溫非體外循環(huán)下胸腹主動(dòng)脈分段阻斷下手術(shù)，8例采用體外循環(huán)下手術(shù)（2例采用并行體外循環(huán)下手術(shù)，6例深低溫停循環(huán)下手術(shù)）。其中38例（84.4%）實(shí)施了肋間動(dòng)脈重建，7例因肋間動(dòng)脈細(xì)小或閉塞未實(shí)施肋間動(dòng)脈重建。手術(shù)時(shí)間（573±129）min，體外循環(huán)時(shí)間（204±89）min，停循環(huán)時(shí)間（17±4）min，近端胸主動(dòng)脈阻斷時(shí)間（15.4±3.9）min，術(shù)后監(jiān)護(hù)病房（ICU）停留時(shí)間1.7（0.5～14.8）d。術(shù)后腦脊液壓力（11.4±3.4）mmHg。

45例患者圍術(shù)期腦脊液神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的濃度變化（表1）：圍術(shù)期腦脊液NSE、S100β蛋白、GFAP、IL-10及MMP-9水平均在術(shù)畢時(shí)達(dá)到濃度峰值（P＜0.01）。與切皮前比較，NSE、S100β蛋白、GFAP、IL-10水平在術(shù)畢時(shí)及術(shù)后第1 d升高，MMP-9水平僅在術(shù)畢時(shí)升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＜ 0.05）。各時(shí)間點(diǎn)的Iba1及MBP水平在圍術(shù)期差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 45例患者圍術(shù)期腦脊液神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的濃度變化（±s）

表1 45例患者圍術(shù)期腦脊液神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的濃度變化（±s）

注：GFAP：膠質(zhì)纖維酸性蛋白；Iba1：離子鈣接頭蛋白1；IL-10：白細(xì)胞介素-10；MBP：髓鞘堿性蛋白；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶。與切皮前比較*P＜0.05 **P＜0.01

指標(biāo) 切皮前 術(shù)畢時(shí) 術(shù)后第1 d 術(shù)后第2 d NSE (ng/ml) 4.16±2.46 8.18±4.10** 6.12±3.06** 5.09±2.92 S100β 蛋白(ng/ml)1.53±0.582.18±0.67**1.99±0.63**1.85±0.59 GFAP (ng/ml) 0.45±0.22 0.76±0.24** 0.55±0.21* 0.56±0.22 Iba1 (pg/ml) 152±57 143±58 146±54 146±60 MBP (ng/ml) 0.50±0.18 0.50±0.19 0.52±0.22 0.56±0.19 IL-10 (pg/ml) 40.6±24.4 79.5±33.6** 65.4±28.2** 55.2±24.8 MMP-9 (ng/ml) 4.18±2.34 7.20±4.47** 5.73±3.53 5.67±3.17

45例患者術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生情況：術(shù)后透析10例，肺部感染4例，二次開胸止血3例，切口愈合不良2例，一過性精神障礙（煩躁、不配合）2例，3例患者在拔除腦脊液置管后出現(xiàn)頭痛，無截癱或輕癱并發(fā)癥發(fā)生。死亡2例，死因均為多臟器功能衰竭。其余患者無術(shù)后并發(fā)癥，術(shù)后恢復(fù)順利。

3 討論

TAAAR術(shù)后脊髓缺血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為截癱或輕癱。Coselli等[1]報(bào)道了3 309例TAAAR術(shù)，術(shù)后永久性截癱或輕癱的發(fā)生率分別為2.9%與2.4% （總的脊髓并發(fā)癥發(fā)生率為5.3%）。Zhang等[3]報(bào)道了阜外醫(yī)院81例TAAAR術(shù)，術(shù)后永久性截癱或輕癱的發(fā)生率分別為2.5%與1.2%（總的脊髓并發(fā)癥發(fā)生率為3.7%）。本組45例患者術(shù)后無截癱或輕癱發(fā)生。

TAAAR術(shù)中脊髓保護(hù)措施主要包括：維持較高血壓（平均動(dòng)脈壓＞90 mmHg）、腦脊液引流、肋間動(dòng)脈重建、主動(dòng)脈分段阻斷以增加脊髓血供；全身輕度低溫（32～34 ℃）以降低脊髓氧耗；大劑量甲基強(qiáng)的松龍以減輕脊髓水腫等[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，氙氣延遲后處理可以減輕大鼠脊髓缺血再灌注損傷[5]。

腦脊液引流是有效預(yù)防與治療TAAAR術(shù)后截癱或輕癱的重要措施之一。TAAAR術(shù)后發(fā)生截癱或輕癱的患者經(jīng)腦脊液引流減壓后運(yùn)動(dòng)功能可以完全恢復(fù)或好轉(zhuǎn)[6]。胸腹主動(dòng)脈瘤患者在介入治療下使用主動(dòng)脈覆膜支架治療，同時(shí)行腦脊液引流，其術(shù)后截癱發(fā)生率顯著下降[7]。腦脊液引流也為本研究提供了可能。脊髓缺血再灌注損傷時(shí)，脊髓組織中的神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子可以滲漏或分泌到腦脊液或血液中，因此，腦脊液中神經(jīng)損傷標(biāo)志物與炎性因子的濃度變化，可以反映脊髓組織受損程度及炎性反應(yīng)程度。

研究表明，腦脊液中多種生化指標(biāo)可以作為脊髓損傷的標(biāo)志物，但目前在TAAAR術(shù)中研究腦脊液中神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子的文獻(xiàn)較少[8]。Winnerkvist等[9]檢測(cè)了39例胸腹主動(dòng)脈瘤患者腦脊液中GFAP、神經(jīng)絲三聯(lián)體蛋白（NFL）與S100β蛋白的濃度，發(fā)現(xiàn)術(shù)后出現(xiàn)脊髓損傷癥狀者GFAP、NFL 與S100β蛋白的濃度比無脊髓并發(fā)癥者的濃度分別高571倍、14倍與18倍，但并沒有分析術(shù)后這些神經(jīng)損傷標(biāo)志物的達(dá)峰時(shí)間。鄒以席等[10,11]檢測(cè)了胸腹主動(dòng)脈瘤患者圍術(shù)期血清NSE、S100β蛋白及GFAP 的濃度變化，但沒有進(jìn)行腦脊液分析；或雖然檢測(cè)了腦脊液中NSE、S100β蛋白及GFAP的濃度，但并沒有對(duì)各時(shí)點(diǎn)的濃度變化進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析比較。本研究對(duì)TAAAR患者圍術(shù)期腦脊液中多種指標(biāo)進(jìn)行了系統(tǒng)分析比較。

NSE為反映神經(jīng)元受損的指標(biāo)之一。在心肺腦復(fù)蘇后仍然昏迷的患者中，血清NSE濃度＞ 97 ng/ml診斷患者預(yù)后差的特異度為100%，敏感度為49%[12]。本研究中，腦脊液NSE濃度在術(shù)畢達(dá)到峰值，反映了脊髓組織缺血再灌注后脊髓神經(jīng)元損傷在術(shù)畢最嚴(yán)重，需要在術(shù)中、術(shù)后采取必要措施減輕脊髓神經(jīng)元損傷。

臨床上S100β蛋白是公認(rèn)的反映腦脊髓損傷的標(biāo)志物之一。S100β蛋白在中樞主要由星形膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌，在外周主要由雪旺細(xì)胞分泌。生理濃度的S100β蛋白與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、膠質(zhì)細(xì)胞的增殖及神經(jīng)元的修復(fù)有關(guān)，病理濃度的S100β蛋白可以作為腦損傷嚴(yán)重程度及預(yù)后的觀察指標(biāo)[13]。和NSE一致，本研究中S100β蛋白在術(shù)畢達(dá)到峰值，反映脊髓組織缺血再灌注損傷在術(shù)畢時(shí)達(dá)到高峰。

GFAP為星形膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，GFAP增加表明星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖與激活[14]。在創(chuàng)傷性腦損傷患者，血清GFAP濃度比S100β蛋白與NSE更能準(zhǔn)確地反映腦損傷程度[15]。本研究中，GFAP在術(shù)畢達(dá)到峰值，說明脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞在術(shù)畢時(shí)已顯著激活。

Iba1與MBP分別為小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞的特異性標(biāo)記物，在本研究中各時(shí)點(diǎn)濃度無顯著變化，說明在本研究中，脊髓缺血再灌注損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞受影響較小。

脊髓缺血再灌注損傷可以誘發(fā)脊髓的炎性反應(yīng)，導(dǎo)致脊髓組織炎性因子的分泌與釋放。IL-10具有抗炎作用，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，其主要由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞合成與分泌[16]。本研究中，IL-10水平在術(shù)畢及術(shù)后第1d均顯著增加，提示機(jī)體在經(jīng)受了脊髓缺血再灌注損傷后，機(jī)體自身加強(qiáng)了抗炎能力。由于本研究中反映小膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞的Iba1與MBP水平均無顯著變化，提示腦脊液中IL-10濃度增加主要由脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞合成與分泌，對(duì)脊髓缺血再灌注損傷后的炎性反應(yīng)起抑制作用。

雖然脊髓缺血再灌注損傷時(shí)可引發(fā)血脊髓屏障的破壞或改變，但臨床上用于檢測(cè)血脊髓屏障完整性的指標(biāo)較少[11]。MMP-9參與血腦屏障與血脊髓屏障細(xì)胞外基質(zhì)的破壞與重建，在腦脊髓損傷時(shí)，腦脊液中MMP-9是反映血腦屏障與血脊髓屏障改變的指標(biāo)之一[17]。本研究中，MMP-9在術(shù)畢達(dá)到峰值，說明脊髓缺血再灌注損傷后，血脊髓屏障滲透性增加，但MMP-9于術(shù)后1d即恢復(fù)到切皮前水平，表明血脊髓屏障的較快恢復(fù)。

本研究也有不足之處。首先，本研究得出脊髓損傷反應(yīng)高峰位于術(shù)畢的結(jié)論并不精確，應(yīng)位于主動(dòng)脈近端阻斷時(shí)點(diǎn)與術(shù)后1d時(shí)點(diǎn)之間。其次，由于術(shù)中肋間動(dòng)脈不能完全重建，甚至無法重建，可以導(dǎo)致脊髓直接的缺血損傷，此與脊髓再灌注損傷無法完全區(qū)分，則本研究腦脊液中神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子濃度變化為此兩者的綜合反映。再次，由于本研究無法將患者按術(shù)后是否癱瘓分組，以判斷哪些腦脊液指標(biāo)對(duì)臨床預(yù)測(cè)術(shù)后截癱具有幫助，這需要以后進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)收集與腦脊液分析。另外，體外循環(huán)低溫與血液稀釋也可以對(duì)本研究產(chǎn)生影響。

TAAAR患者腦脊液中多種神經(jīng)損傷標(biāo)志物及炎性因子水平在術(shù)畢及術(shù)后第1d顯著升高，其濃度峰值發(fā)生于術(shù)畢時(shí)，提示脊髓損傷反應(yīng)高峰位于術(shù)畢，應(yīng)在術(shù)中、術(shù)后采取必要措施，以減輕脊髓損傷反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生。