張榮偉，余 樂，張秀靈，范 潔，劉 念，邱曉娟，紀(jì)麗獻(xiàn)，段新旺

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，南昌 330006)

隨著醫(yī)療水平的提高，系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)的病死率明顯下降。但是，與健康人相比，SLE患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，是導(dǎo)致其遠(yuǎn)期死亡的主要原因之一。近年的研究[1-3]發(fā)現(xiàn)，維生素D在SLE等自身免疫性疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用且與疾病活動(dòng)度有關(guān)，同樣，維生素D缺乏與動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)的發(fā)生也密切相關(guān),維生素D水平的下降使心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。而維生素D缺乏是否影響SLE患者早發(fā)AS還不明確。臨床上通過檢測(cè)25-羥基維生素D(25-Hydroxyvitamin D,25-OH-D)水平來反映維生素D整體狀況，用多普勒超聲測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness,IMT)來評(píng)估AS的程度。本文測(cè)量并分析SLE合并AS患者與健康對(duì)照組中血清25-OH-D水平及IMT結(jié)果，探討血清25-OH-D水平與SLE合并AS的相互關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

SLE組：60例SLE合并AS患者(排除吸煙、糖尿病、心血管相關(guān)疾病、其他自身免疫性疾病者)，為南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2017年3—11月住院或門診患者，診斷均符合美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(American college of rheumatology，ACR)1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)。其中男5例，女55例；年齡18～60歲，平均(34.37±10.15)歲；病程1～267個(gè)月，平均(49.68±57.92)個(gè)月。健康對(duì)照組：本院同期門診健康體檢者30例，其中男1例，女29例；年齡18～58歲，平均(34.67±11.77)歲。2組研究對(duì)象年齡、性別相匹配。

1.2 IMT的檢測(cè)

使用GE Vivid 9型超聲診斷儀，受檢者取仰臥位，自頸根部至頭端先橫切后縱切觀察，分別測(cè)量雙側(cè)頸總動(dòng)脈近心端(分叉前10 mm處)、遠(yuǎn)心端頸內(nèi)動(dòng)脈(分叉后10 mm處)、頸動(dòng)脈分叉部的IMT，取其平均值。AS診斷標(biāo)準(zhǔn)：IMT≥1.0 cm為增厚，IMT≥1.3 cm為斑塊，發(fā)現(xiàn)IMT增厚或斑塊者即為AS。

1.3 25-OH-D的檢測(cè)

采集研究對(duì)象空腹肘部靜脈血，分離血清，-80 ℃ 保存。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天取出，血清在室溫平衡至25 ℃左右，采用羅氏全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀，按25-OH-D檢測(cè)試劑盒說明書操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組頸動(dòng)脈IMT及血清25-OH-D水平的比較

1)SLE患者中出現(xiàn)IMT≥1.0 mm或有斑塊形成者為IMT陽性組(圖1)，有9例；SLE患者IMT<1.0 mm者為IMT陰性組，有51例。健康對(duì)照組中出現(xiàn)IMT≥1.0 mm者有1例，IMT<1.0 mm 者有29例。SLE組合并AS發(fā)病率高于健康對(duì)照組(P<0.05)，SLE組合并AS的患者多于未合并者(P<0.05)。見表1。

2)SLE組的血清25-OH-D低于對(duì)照組(P<0.05)；在SLE組中，IMT陽性組血清25-OH-D低于IMT陰性組(P<0.05)。見表1。

圖1 SLE患者頸動(dòng)脈聲像圖

組別nIMT l/mm25-OH-D ρ/(ng·mL-1)SLE組600.77±0.32*22.68±5.51* IMT陽性組91.42±0.2418.34±5.72*# IMT陰性組510.66±0.1423.45±5.15*健康對(duì)照組300.55±0.2028.24±4.66

*P<0.05與健康對(duì)照組比較，#P<0.05與IMT陰性組比較。

2.2 SLE組IMT與血清25-OH-D的相關(guān)性

IMT與血清25-OH-D呈負(fù)相關(guān)(r=-0.345，P<0.01)。

3 討論

SLE是一種慢性多系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。1976年，Urowitz和Gladman首次發(fā)現(xiàn)了患有SLE的患者其發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高,而心血管疾病的病理基礎(chǔ)是AS[4]。有研究[5]表明35～44歲的SLE女性患者的心肌梗死發(fā)病率比同齡女性高50倍。本研究結(jié)果顯示SLE患者中IMT增厚有9例，比健康對(duì)照組的發(fā)病率高。而傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如血脂異常、吸煙和高血壓等無法完全解釋SLE患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的升高。

維生素D是一種類固醇衍生物，主要功能是通過與甲狀旁腺、腎及胃腸道的相互作用來調(diào)節(jié)鈣的穩(wěn)態(tài)、骨生成和再吸收，具有調(diào)節(jié)免疫作用。維生素D包括維生素D2和維生素D3兩種形式，首先在肝臟羥化形成25-OH-D，然后在腎臟1-α-羥化酶作用下變?yōu)榛钚源x物1，25-(OH)2D，最后通過維生素D受體介導(dǎo)產(chǎn)生生物效應(yīng)[6]。在臨床中，通常通過監(jiān)測(cè)血清25-OH-D質(zhì)量濃度來反映人體維生素D的水平，正常值≥30 ng·mL-1。維生素D除了參與傳統(tǒng)的鈣磷調(diào)節(jié)、維護(hù)骨骼健康外，還有可能與心血管病、腫瘤、自身免疫性疾病等慢性疾病有關(guān)[7]。有心血管危險(xiǎn)因素的患者外周血維生素D水平偏低[8]。Kiggundu等[9]提出維生素D在脂代謝紊亂及血栓形成中參與重要作用。維生素D具有致脂肪細(xì)胞儲(chǔ)脂功能及延緩斑塊形成、血管管腔狹窄進(jìn)程、調(diào)解AS的炎癥、氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)的作用[10]。Reynolds等[11-12]研究認(rèn)為維生素D能降低趨化因子配體10的表達(dá)，從而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，修復(fù)血管生成細(xì)胞，降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，維生素D缺乏是SLE心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一。

維生素D缺乏是SLE心血管疾病的危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，在SLE患者中維生素D水平比健康對(duì)照組低(P<0.05)，IMT陽性組維生素D水平更低(P<0.05)，由此，維生素D可能參與SLE的發(fā)病，而且可能是影響SLE患者早期AS形成的重要因素，原因可能是由于25-OH-D的缺乏可引起周圍血管內(nèi)皮功能障礙,促進(jìn)巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)變,加快了AS發(fā)展的進(jìn)程。

一項(xiàng)多民族的AS研究[13]發(fā)現(xiàn)，非SLE的患者25-OH-D降低與心血管事件有關(guān)。Reynolds等[11]研究雖然沒有發(fā)現(xiàn)25-OH-D和IMT或頸動(dòng)脈斑塊之間有關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈斑塊高發(fā)的人群中其25-OH-D較低，而且在SLE患者中25-OH-D水平的缺乏與動(dòng)脈脈沖波速度的增加有關(guān)，雖然在控制疾病活動(dòng)后，其脈沖速度只能輕微減弱。這同樣也可以提示，在SLE患者中，低水平的25-OH-D人群患心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)更大。本研究結(jié)果顯示，IMT與血清25-OH-D呈負(fù)相關(guān)(r=-0.345，P<0.01)，與其結(jié)果相符。Ravenell等[14]的研究提示，維生素D缺乏與動(dòng)脈粥樣斑塊形成有關(guān)，且與SLE病程呈正相關(guān)。Robinson等[15]在兒童SLE的研究中發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏的患兒，其SLE的發(fā)病率更高，可以預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。雖然在Lertratanakul等[16]的研究中未發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與心血管事件具有相關(guān)性，但其危險(xiǎn)比隨維生素D的增加而降低。因此，與普通健康人群相比，SLE人群的25-OH-D水平較低，且可能是導(dǎo)致SLE患者早期心血管事件發(fā)病率和病死率增加的一個(gè)重要因素。SLE患者25-OH-D水平明顯低于健康對(duì)照組，表明SLE患者機(jī)體缺乏維生素D。血清25-OH-D水平與IMT存在負(fù)相關(guān)，亦證實(shí)25-OH-D與SLE患者發(fā)生AS斑塊有關(guān)，提示25-OH-D可能是SLE合并心血管疾病的危險(xiǎn)因素。Abou Raya等[17]報(bào)道補(bǔ)充維生素D可能可以改善SLE病情活動(dòng)，所以在SLE患者中，補(bǔ)充維生素D可能可以改善疾病活動(dòng)，而且還可能預(yù)防早發(fā)心血管疾病。

綜上所述，SLE患者維生素D水平較健康人低，維生素D的缺乏可能參與SLE早發(fā)AS的發(fā)生,補(bǔ)充維生素D可能可以延緩AS的發(fā)生。因此，對(duì)SLE患者，除控制血壓、血糖和血脂等傳統(tǒng)因素及控制疾病活動(dòng)外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)血清25-OH-D水平，做到早期預(yù)防，早期治療，降低SLE遠(yuǎn)期死亡率，提高其預(yù)后及生活質(zhì)量。