吳海波 李建成 侯立棟 遲滿麗 吳艷慧 劉洋

深靜脈血栓包括肺栓塞(PE)和下肢深靜脈血栓形成［1,2］,惡性腫瘤患者深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著高于非腫瘤患者, 是突發(fā)死亡的重要原因之一［3］。惡性腫瘤患者在化療期間, 血栓風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高［4］。惡性腫瘤化療期間給予抗凝劑預(yù)防深靜脈血栓形成目前臨床還沒有普遍深入認(rèn)識(shí)。本研究回顧性分析了本院腫瘤內(nèi)科近年化療期間采用依諾肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓的病例, 并與未進(jìn)行預(yù)防血栓治療的患者對(duì)比, 評(píng)價(jià)采用依諾肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓的意義, 并觀察其安全性及化療期間應(yīng)用預(yù)防血栓藥物的必要性。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2013年5月~2017年1月在蘇家屯區(qū)中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科確診為惡性腫瘤住院化療患者1362例,男716例, 女646例；平均年齡(57.3±28.5)歲；肺癌患者282例, 乳腺癌293例, 胃癌176例, 卵巢癌124例, 食管癌53例, 結(jié)直腸癌399例, 其他腫瘤(胰腺癌、宮頸癌等)35例。所有納入研究患者均在每次化療前查血常規(guī)、凝血系列、D-dimer等指標(biāo)。所有患者均全程完成化療方案, 排除化療前血小板減低、凝血異常、脾功能亢進(jìn)、肝硬化、代謝性疾病、合并出血疾病及血液病的患者。將患者隨機(jī)分為觀察組(736例)和對(duì)照組(626例)。

1. 2 方法 觀察組化療同時(shí)給予依諾肝素鈉(克賽, sanofi winthrop industrie)4000 Axa IU(0.4 ml)皮下注射0.4 ml/次,1次/d, 療程為7 d；對(duì)照組僅給予化療治療。

1. 3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者PLT、FIB、D-dimer、TEG參數(shù)。查閱病志及電話隨訪形式觀察兩組患者深靜脈血栓發(fā)生情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況, 不良反應(yīng)包括出血(鼻出血、口腔黏膜出血、注射部位出血或瘀斑)、頭痛、過敏反應(yīng)、肝腎功能異常、血液淋巴系統(tǒng)異常等。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組患者凝血參數(shù)比較 觀察組PLT(239.4±72.1)×109/L、FIB(6.4±3.7)g/L、D-dimer (276.7±106.2)μg/L均低于對(duì)照組的(487.6±115.3)×109/L、(9.3±4.5)g/L、(524.9±271.8)μg/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2. 2 兩組患者TEG參數(shù)比較 觀察組MA(59.2±23.6)mm低于對(duì)照組的(71.8±19.2)mm, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者R、α角、K、EPL、Ly30比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。見表 1。

表1 兩組患者TEG參數(shù)比較( ±s)

表1 兩組患者TEG參數(shù)比較( ±s)

注：與對(duì)照組比較, aP＜0.05

組別 例數(shù) R(min) α角(°) K(min) MA(mm) Ly30(%) EPL(%)觀察組 736 3.5±1.8 65.7±21.4 2.1±1.2 59.2±23.6a 7.2±4.8 14.9±7.2對(duì)照組 626 3.6±1.2 67.2±19.5 2.2±1.8 71.8±19.2 7.5±4.1 15.6±6.1 t 1.184 1.343 1.222 13.325 1.228 1.917 P＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2. 3 兩組患者深靜脈血栓發(fā)生情況比較 觀察組肺栓塞發(fā)生率1.22%(9/736)低于對(duì)照組的3.04%(19/626), 下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率2.17%(16/736)低于對(duì)照組的4.95%(31/626),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2. 4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組化療期間鼻出血發(fā)生率2.17%(16/736)、口腔黏膜出血發(fā)生率1.09%(8/736)、注射部位出血或瘀斑發(fā)生率4.21%(31/736)略高于對(duì)照組的1.44%(9/626)、0.96%(6/626)、3.35%(21/626), 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組過敏反應(yīng)發(fā)生率2.85%(21/736)、肝腎功能異常發(fā)生率10.05%(74/736)、頭痛發(fā)生率2.58%(19/736)及血液淋巴系統(tǒng)異常發(fā)生率1.22%(9/736)與對(duì)照組的2.56%(16/626)、9.42%(59/626 )、2.40%(15/626)、1.12%(7/626)比較, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

惡性腫瘤患者血液處于高凝狀態(tài), 化驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為血FIB、PLT及D-dimer升高［5,6］, D-dimer是纖維蛋白單體在活化因子Ⅻ交聯(lián), 在纖溶酶水解后產(chǎn)生的特異性降解產(chǎn)物［7］。本研究顯示, 給予依諾肝素鈉的患者PLT、FIB及D-dimer均降至正常范圍或接近正常范圍。祝賀等［8］研究顯示, 依諾肝素鈉會(huì)使抗凝血因子Ⅹa對(duì)Ⅱa的活力比值＞4, 產(chǎn)生較強(qiáng)的抗血栓形成作用, 但不會(huì)造成明顯出血傾向。本研究中觀察組MA值低于對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05), 進(jìn)一步說明對(duì)腫瘤患者給予依諾肝素鈉對(duì)血小板功能具有調(diào)節(jié)作用,降低了血小板聚集形成血栓的風(fēng)險(xiǎn), 在惡性腫瘤化療期間依諾肝素鈉會(huì)改善患者高凝狀態(tài), 達(dá)到降低血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的目的。

本研究顯示, 給予依諾肝素鈉觀察組肺栓塞及下肢深靜脈血栓形成發(fā)生率均明顯低于未預(yù)防抗凝的對(duì)照組, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。有研究顯示, 凝血系統(tǒng)激活是惡性腫瘤細(xì)胞直接促進(jìn)凝血作用造成高凝狀態(tài)的主要原因, 同時(shí)腫瘤反應(yīng)性單核細(xì)胞, 血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板共同產(chǎn)生促凝作用, 增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)［9,10］。本研究結(jié)果顯示, 依諾肝素鈉使惡性腫瘤化療期間深靜脈血栓發(fā)生率降低了50%以上, 進(jìn)一步證明了其臨床應(yīng)用的有效性及價(jià)值。本研究進(jìn)一步顯示,依諾肝素鈉未明顯增加化療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。劉俊等［11］研究顯示, 依諾肝素鈉在正常人可能會(huì)引起血小板減少, 常見并發(fā)癥為皮下瘀斑, 發(fā)生在注射部位較多, 本研究顯示鼻出血、口腔黏膜出血及注射部位出血或瘀斑等并發(fā)癥雖然輕度增加, 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明, 依諾肝素鈉具有較強(qiáng)的抗血栓形成及一定程度溶栓作用, 但是誘發(fā)出血傾向極低［12］, 因此應(yīng)用依諾肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓是安全的。

由于深靜脈血栓對(duì)患者預(yù)后具有嚴(yán)重影響, 對(duì)于腫瘤患者尤其是腫瘤化療患者進(jìn)行預(yù)防血栓治療是必要的, 在惡性腫瘤患者化療期間應(yīng)用依諾肝素鈉預(yù)防深靜脈血栓是安全有效的, 應(yīng)該在化療期間常規(guī)應(yīng)用。