袁岳宏 林連興

局部晚期非小細(xì)胞肺癌肺癌(locally advanced non-small cell lung cancer, LA-非小細(xì)胞肺癌), 不管是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南［1］, 還是中國臨床腫瘤學(xué)會(CSCO)原發(fā)性肺癌診療指南［2］均推薦同步放化療作為一線治療方案。常用的同步化療方案有順鉑聯(lián)合足葉乙甙、順鉑聯(lián)合紫杉醇及順鉑聯(lián)合多西他賽等, 但這些方案具有較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)［2］。替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑, 有較高的抗癌活性, 且毒副反應(yīng)較少［3］。在日本, 替吉奧于2004年被批準(zhǔn)用來治療非小細(xì)胞肺癌。我國SC-103試驗結(jié)果顯示,替吉奧聯(lián)合順鉑(SP組)一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌的PFS和OS非劣效于多西他賽聯(lián)合順鉑(DP組)。SP組Ⅲ~Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱及中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率明顯低于DP組［4］。SP方案在晚期非小細(xì)胞肺癌表現(xiàn)出非劣于標(biāo)準(zhǔn)方案的療效和良好的安全性, 本文選取24例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進行了一項前瞻性隨機對照單中心的臨床研究,現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取本院2015年3月~2017年4月收治的24例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者, 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理確診為非小細(xì)胞肺癌的初治患者；②年齡18~70歲；③TNM分期ⅢA~ⅢB期(UICC第7版)；④功能狀態(tài)評分(KPS)評分≥70分；⑤治療前血常規(guī)、肝腎功能正常, 心電圖檢查基本正常；⑥自愿入組, 簽署知情同意書, 依從性好, 配合隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)治的患者；②30 d內(nèi)使用過其他抗腫瘤藥物或同時參加其他臨床研究；③已知對本試驗用藥過敏；④依從性差, 或患有精神疾病, 不能自控。將所有患者隨機分為A組和B組, 各12例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［ ±s, n(%)］

表1 兩組患者一般資料比較［ ±s, n(%)］

注：兩組比較, P＞0.05

A組(n=12) B組(n=12)年齡(歲) 59.42±7.26 57.33±6.53性別 男 12(100.0) 11(91.7)病理類型 鱗癌 10(83.3) 10(83.3)腺癌 2(16.7) 2(16.7)KPS評分 70分 3(25.0) 2(16.7)80分 8(66.7) 8(66.7)90分 1(8.3) 2(16.7)TNM分期 ⅢA期 5(41.7) 5(41.7)ⅢB期 7(58.3) 7(58.3)項目

1. 2 治療方法 兩組均采用三維適形放療, 腫瘤區(qū)(GTV)包括腫瘤原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。CTV包括GTV及外放8 mm區(qū)域。計劃靶區(qū)(PTV)在CTV基礎(chǔ)上左右前后方向外放5~8 mm、頭腳方向外放10~15 mm, 劑量60~66 Gy(2 Gy/次, 5次/周)；正常組織限制劑量：肺V20≤35%, 心臟V60≤30%、V40≤80%, 食管V50≤50%, 脊髓≤45 Gy。A組采用放療同步替吉奧+順鉑治療, 化療方案為放療第1天開始口服替吉奧, 體表面積(BSA)≤1.25 m2者40 mg/次,1.25 m2＞BSA≤1.50 m2者50 mg/次, BSA＞1.50 m2者60 mg/次,2次/d, 連服14 d；順鉑20 mg/(m2· d)第1~3天給藥, 3周為1個療程, 共治療2個療程。B組采用放療同步多西他賽+順鉑治療, 多西他賽75 mg/ m2第1天給藥, 順鉑20 mg/(m2·d)第1~3天給藥, 3周為1個療程, 共治療2個療程。

1. 3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組近期療效及生存情況(PFS、OS)。近期療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考文獻［3］分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。總緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。觀察兩組毒副反應(yīng)(白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經(jīng)毒性及脫發(fā))情況, 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)分級標(biāo)準(zhǔn), 分為0~Ⅳ度。隨訪：放化療期間每周復(fù)查血常規(guī), 放化療后每3個月復(fù)查血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物、肝腎功能及胸腹部CT、骨掃描, 必要時行頭部MR、正電子發(fā)射斷層計算機掃描技術(shù)(PET-CT)等檢查。末次隨訪時間為2017年10月25日。

1. 4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用順鉑SS22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差( x-±s)表示, 采用t檢驗；中位數(shù)以M(P25、P75)表示, 采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組近期療效比較 A組CR 1例、PR 8例、SD 1例、PD 2例, 近期ORR為75.0%, 近期DCR為83.3%；B組CR 1例, PR 11例, SD 0例, 近期PD 0例, 近期ORR和DCR均為100.00%；兩組近期ORR和DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。

2. 2 兩組生存情況比較 中位隨訪時間14.2個月。A組和B組的中位PFS分別為8.1個月［95%CI(6.086, 10.114)個月］和11.6個月［95%CI(6.573, 16.627)個月］, 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見圖1。A組和B組的中位OS分別為17.9個月［95%CI(10.868, 24.932)個月］和22.7個月［95%CI(7.882,37.518)個月］, 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見圖2。

圖1 兩組患者PFS的Log-rank生存分析

圖2 兩組患者OS的Log-rank生存分析

2. 3 兩組患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反應(yīng)情況比較 A組Ⅲ~Ⅳ度脫發(fā)發(fā)生率低于B組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞 減少、血小板減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表2。

表2 兩組患者Ⅲ~Ⅳ度毒副反應(yīng)情況比較［n(%)］

3 討論

基于多項Ⅲ期臨床研究及一項Meta分析［5,6］的結(jié)果,同步放化療被推薦為局部晚期非小細(xì)胞肺癌首選的治療方式, 但最佳化療方案尚未確定, 常用的含鉑雙藥同步化療方案有較高的毒副反應(yīng)。國內(nèi)外有不少的研究［7-10］顯示替吉奧聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌療效不劣于標(biāo)準(zhǔn)含鉑雙藥方案, 且有較高的安全性。中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識(2016年版)也推薦順鉑方案用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線化療［11］。

本研究對比三維適形放療同步順鉑方案及DP方案治療非小細(xì)胞肺癌, 結(jié)果顯示, A組近期ORR為75.0%, 近期DCR為83.3%, B組近期ORR和DCR均為100.00%；兩組近期ORR和DCR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。A組和B組的中位PFS分別為8.1個月和11.6個月, 比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；A組和B中位OS分別為17.9個月和22.7個月, 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。A組Ⅲ~Ⅳ度脫發(fā)發(fā)生率低于B組, 差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；兩組白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、惡心、嘔吐、疲乏、放射性食管炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。 國內(nèi)有學(xué)者比較三維適形放療同步替吉奧聯(lián)合奈達鉑化療方案與吉西他濱聯(lián)合奈達鉑化療方案治療Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌［12］, 結(jié)果與本研究有所不同, 其研究顯示兩組療效相當(dāng), 而替吉奧聯(lián)合奈達鉑組毒副反應(yīng)低于吉西他濱聯(lián)合奈達鉑組。

美國退伍軍人醫(yī)院的研究和CAMS研究均表明在肺癌的同步放化療中, 相對于紫杉醇類聯(lián)合鉑類, EP方案療效更好,毒副反應(yīng)更少, 且價格經(jīng)濟。有研究中［13］, 放療聯(lián)合EP方案的ORR為73.7%, 與本研究A組相當(dāng), 而中位PFS 14個月,中位OS 23.3個月, 均長于本研究A組。

本研究入組病例數(shù)較少, 隨訪時間較短, 且為單中心分析, 可能存在一些偏倚, 從而降低了結(jié)果的可信度。但本研究較低的毒副反應(yīng)可能適用于體質(zhì)較弱的患者?？煽紤]進一步開展更大規(guī)模的研究, 進一步驗證本研究的結(jié)果。