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        奧美拉唑合成研究

        2018-07-20 02:11:40馬金煥
        山東化工 2018年13期
        關(guān)鍵詞:硫醚氧化劑當(dāng)量

        馬金煥,臧 營

        (魯南制藥集團股份有限公司 國家手性制藥工程技術(shù)研究中心,山東 臨沂 276006 )

        奧美拉唑(Omeprazole,1),化學(xué)名為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亞硫?;鵠-1H-苯并咪唑,是瑞典Astra公司開的一種苯并咪唑類質(zhì)子泵抑制劑,商品名洛賽克,于1988年上市[1]。1臨床用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合征和幽門螺桿菌的治療,具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優(yōu)點[2]。

        1主要是通過奧美拉唑硫醚氧化(2)的方法得到,其中氧化劑的種類對于反應(yīng)條件,收率及產(chǎn)品純度具有重大影響。目前已報道的氧化劑有間氯過氧苯甲酸[3],過氧化氫/乙酰丙酮氧釩[4],過氧乙酸[5],過硼酸鈉[6]等。使用這些氧化劑時存在反應(yīng)溫度較低,使用有毒金屬,收率不高,鈉鹽超標(biāo)等缺點。本研究以催化量的三氯化鋁和當(dāng)量的二乙酸碘苯為氧化體系,實現(xiàn)了溫和條件下奧美拉唑硫醚(2)氧化成奧美拉唑,具有反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,收率高的優(yōu)點,合成工藝見圖1。

        圖1 奧美拉唑(Omeprazole,1)的合成

        Fig.1 Synthesis of omeprazole

        1 實驗部分

        1.1 主要試劑及儀器

        奧美拉唑硫醚(2)采用文獻(xiàn)方法制備[7],二乙酸碘苯,三氯化鋁,碳酸鈉,二氯甲烷,甲醇均為分析純試劑。

        常規(guī)反應(yīng)裝置一套,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,SGW X-4 型數(shù)字顯微熔點儀,Bruker Avance 400型核磁共振儀,Elementar Vario EL Cube 型元素分析儀,F(xiàn)innigan LCQ 型質(zhì)譜儀。

        1.2 操作步驟

        向250 mL 三口燒瓶中加入奧美拉唑硫醚3.29 g,二氯甲烷70 mL,甲醇2 mL,0.66 g無水三氯化鋁,在25~30℃攪拌15 min,分批加入3.22 g二乙酸碘苯,室溫攪拌,HPLC檢測至反應(yīng)結(jié)束,約3~5 h。加入0.2 g碳酸鈉的50 mL溶液,攪拌15 min,分出水層,二氯層用30 mL純化水洗滌一次,無水硫酸鈉干燥,抽濾,濾液減壓濃縮至干得到奧美拉唑2.94 g,收率85%。白色固體;m.p. 158~1601H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.38 (s,1H),8.19 (s,1H),7.54 (d,J = 6.4 Hz,1H),6.93 (dd,J = 8.9,2.0 Hz,1H),4.75 (s,2H),3.82 (s,3H),3.59 (s,3H),2.19 (s,3H),2.11 (s,3H)。Anal Calcd for C17H19N3O3S: C,59.11; H,5.54; N,12.17。Found: C,59.08; H,5.56; N,12.19。HRMS (ESI): [M+H]+346.1225。

        2 結(jié)果討論

        首先,我們對催化劑三氯化鋁和氧化劑二乙酸碘苯的用量進行了研究。催化劑三氯化鋁的用量對反應(yīng)的順利進行具有較大的影響。在反應(yīng)體系中不加入三氯化鋁時,反應(yīng)5 h,奧美拉唑收率只有30%,隨著三氯化鋁用量的增加,產(chǎn)物的收率呈遞增趨勢,當(dāng)催化劑的用量超過5 mol%時,收率不再增加,反而有降低的趨勢(表1)??赡艿脑蚴侨然X的用量增加,體系的酸性增強,增加了硫醚氧化的難度。氧化劑二乙酸碘苯的用量對反應(yīng)也有較大影響,低于1當(dāng)量時反應(yīng)不完全,高于1當(dāng)量時會生成過度氧化雜質(zhì), 二乙酸碘苯的最佳用量為1當(dāng)量。

        表1 AlCl3用量對收率的影響Table 1 Effect of the amount of AlCl3 on the results

        其次,我們對反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間進行了考察。反應(yīng)溫度較低,收率也較低,在-10 ℃反應(yīng)時,奧美拉唑收率只有20%。隨著溫度升高,收率呈現(xiàn)增加趨勢。但是溫度高于25 ℃時,過度氧化產(chǎn)物增加,收率開始下降(表2)。在25 ℃ 反應(yīng)時,時間不宜過長,反應(yīng)時間超過5 h,收率下降。

        表2 反應(yīng)時間對收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the results

        3 結(jié)論

        奧美拉唑硫醚(2)氧化為奧美拉唑的最佳反應(yīng)條件是:催化劑三氯化鋁用量為5 mol%,氧化劑二乙酸碘苯的用量為1當(dāng)量,反應(yīng)溫度為25 ℃,反應(yīng)時間為5 h,經(jīng)簡單處理后奧美拉唑收率可以達(dá)到85%。與已報道方法相比,該方法具有反應(yīng)條件溫和,后處理簡單,收率高的優(yōu)點,具有較好的應(yīng)用前景。

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