羅勤

2017年12月13日，全球項級期刊《自然》雜志上發(fā)表了一項重磅研究報告：來自丹麥、美國、捷克三個國家的研究人員合作，通過對丹麥24萬例癌癥患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)服用雙硫侖的癌癥患者，相比于沒有使用雙硫侖的患者，死亡率降低了34%。他們還首次確定了雙硫侖抑制癌癥的具體機制，并在多種癌癥模型中證明了其抗癌活性。更令人震驚的是，這種廣譜抗癌藥對腫瘤組織還存在“天然靶向性”。

人們不禁要問：一種普通廉價的戒酒藥，是怎么發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性？

意外的發(fā)現(xiàn)

上個世紀70年代，一名腫瘤醫(yī)生報告了一份“奇怪”的病例。一位38歲的乳腺癌患者從醫(yī)生口中聽到了一條噩耗：她的癌細胞已經擴散到骨頭里了。對患者來說，癌細胞的擴散往往意味著致命的轉折。之后，由于悲傷過度，她變成了重度酗酒者。醫(yī)生也停止了一切癌癥治療，給她開的唯一一款藥物，也只是用來控制其酗酒行為的戒酒藥——雙硫侖。然而，讓醫(yī)生倍感意外的是，這位患者在家該吃吃該喝喝，一直活了近10年，最后還是因為醉酒后意外地從窗口跌落而亡。在對她進行尸檢后，人們發(fā)現(xiàn)一個令人意外的現(xiàn)象：患者骨骼中的腫瘤竟然消失了，只在骨髓中發(fā)現(xiàn)了少量癌細胞。

難道真的是喝酒把這位患者的癌癥給喝沒了？

雙硫侖的抗癌研究

這個離奇的案例讓研究人員開始思考，雙硫侖這種在臨床上已經使用了近百年的戒酒藥，除了通過使飲酒者感到惡心以起到戒酒的效果外，是否可能成為有效的抗癌藥物？科學工作者進行了大量的臨床試驗。

1993年，一項包含64名非轉移性高危乳腺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使乳腺切除患者在5年隨訪期內癌癥復發(fā)率降低54%，死亡率降低近30%。2015年，一項包含42名Ⅳ期非小細胞肺癌患者的臨床二期試驗表明，相比于單獨化療，雙硫侖聯(lián)合化療可以使患者的生存期延長41%。同時，服用雙硫侖的晚期肺癌患者中，有兩名患者在為期3年的隨訪結束后仍舊存活，而安慰劑組則沒有一人活過兩年。

2000～2013年，丹麥研究人員選擇新診斷的24萬例癌癥患者，對他們的健康數(shù)據(jù)以及服藥數(shù)據(jù)進行了系統(tǒng)的分析。結果發(fā)現(xiàn)，相比于在確診患癌癥后按醫(yī)囑接受正常治療和生活管理的患者，那些確診后不愛惜生命，仍舊大量酗酒并被迫接受雙硫侖治療的癌癥患者，其存活時間反而延長了34%。

鑒于雙硫侖的良好抗癌效果，斯德哥爾摩卡羅林斯卡學院的癌癥生物學家托馬斯.赫勒代教授表示，由于在臨床上已經使用了近百年，雙硫侖的安全性是毋庸置疑的。雖然大公司可能對沒有專利保護的雙硫侖不感興趣，但是鑒于臨床試驗的良好效果，腫瘤醫(yī)生的確可以考慮將雙硫侖作為一種廉價的癌癥治療藥物。

為什么一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種抗癌藥？這種藥沒有專利保護，且這一藥物的抗癌機制此前也尚不明確，大型藥廠因此不愿做法定的三期臨床實驗。因此，一直到現(xiàn)在都很少有醫(yī)生敢給患者開這種“不權威”的抗癌藥。

雙硫侖抑制癌癥生長的機理

在正常情況下，人體細胞內的蛋白質合成并不是完美無瑕的，一部分蛋白質在合成過程中可能會出現(xiàn)錯誤，或者是其空間三維結構不正確。而這些不正常的蛋白質的積累（俗稱垃圾）最終會誘導細胞死亡。

對這些不正常的蛋白質，需要“垃圾收集車”將其收集起來予以處理。細胞里面的“垃圾收集車”有很多種，蛋白酶體p97復合體（p97-NPL4-UFD1）就是十分重要的一種。一旦發(fā)現(xiàn)細胞內“殘次品”，p97復合體就會主動降解掉這些無用蛋白。對于腫瘤細胞來說，因為細胞代謝格外旺盛，所以也會產生比普通細胞更多的蛋白質“殘次品”；如果p97復合體功能被抑制，“廢棄物”得不到處理，就會導致大量“垃圾”堆積在腫瘤組織內，影響其正常生理活動，最終腫瘤細胞被垃圾“活活憋死”。

研究人員分析了雙硫侖在體內抗癌的有效成分。雙硫侖在體內主要代謝產物二硫代氨基甲酸酯（di-tiocarb），尤其在與銅補充劑共同使用時，會與銅結合形成一種DTC-銅絡合物（CuET），CuET能抑制p97復合體功能，致使癌細胞內積累大量的殘次蛋白，最終難以繼續(xù)生存，直至最終凋亡。

那么有人可能會問，正常細胞內也需要p97的功能，使用大劑量雙硫侖抗癌會不會引發(fā)嚴重副作用呢？

在小鼠試驗中，科學家發(fā)現(xiàn)，雖然正常細胞的蛋白質也需要p97蛋白的參與，但是在給小鼠喂食雙硫侖和銅離子后，雙硫侖的代謝產物對腫瘤組織具有“天然靶向性”。表現(xiàn)為這種代謝產物主要富集在腫瘤組織。相比于外周正常組織以及血液，腫瘤組織中的濃度要高出10倍。

雖然科學家還沒有解釋其中的原因。但這一發(fā)現(xiàn)確定“百年老藥”雙硫侖抗癌活性的具體機制，也為雙硫侖的臨床應用奠定了基礎。目前，研究人員正在籌劃進行三個臨床試驗，包括使用雙硫侖聯(lián)合二硫化銅藥物組合治療轉移性乳腺癌、結腸癌以及膠質母細胞瘤的效果。

附

關于雙硫侖你應該知道的知識

1948年哥本哈根的雅克布森等人發(fā)現(xiàn)，作為橡膠的硫化催化劑雙硫侖被人體微量吸收后，能引起面部潮紅、頭痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困難等癥狀，尤其是在飲酒后癥狀會更加明顯。

雙硫侖又稱戒酒硫、雙硫醒，是一種戒酒藥物，已在很多國家使用，服用該藥后即使飲用少量的酒，身體也會產生嚴重不適，如惡心、嘔吐、面部潮紅、心悸、呼吸困難等嚴重反應，使酗酒者懼怕飲酒，從而起到戒酒作用。

目前臨床上使用的許多藥物，其化學結構或作用機理與雙硫侖相似，用藥后飲酒或接觸酒精制品產生上述反應，醫(yī)學上稱雙硫侖樣反應，又稱戒酒硫樣反應。

乙醇進入體內后，先在肝臟內經乙醇脫氫酶作用轉化為乙醛，乙醛在肝細胞線粒體內經過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸和乙酞輔酶A，乙酸進入構櫞酸循環(huán)，最后轉變?yōu)樗投趸寂懦?。某些頭孢菌素化學結構的共同特點是在其母核7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑取代基，其與輔酶A競爭乙醛脫氫酶的活性中心，使乙醛脫氫酶被抑制，乙醛不能正常代謝而在體內蓄積。乙醛是毒性物質，當體內乙醛濃度升高時，可與體內一些蛋白質、磷脂、核酸等呈共價鍵結合，破壞這些物質失活，從而引起機體的多種不適，表現(xiàn)出雙硫侖樣反應的癥狀。