鄺俊健

（梧州市中醫(yī)院臨床藥學(xué)科，廣西 梧州 543002）

頭孢哌酮(Cefoperazone)為第三代頭孢菌素類抗菌藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有甲硫四氮唑側(cè)鏈，能抑制乙醛脫氫酶的活性，使飲酒者血中乙醇的中間代謝產(chǎn)物乙醛不能繼續(xù)氧化而蓄積，產(chǎn)生類似于應(yīng)用戒酒藥物（雙硫侖）后的雙硫侖(Disulfiram)樣反應(yīng)[1]。近年來隨著頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑的廣泛應(yīng)用，由其引發(fā)的雙硫侖樣反應(yīng)報道日益增多。為更深入了解頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣的規(guī)律，更好地指導(dǎo)臨床用藥，對2005-2010年國內(nèi)文獻報道的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑相關(guān)的肝損害98例個案病例進行了資料研究和分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

檢索CNKI（2005-2010年）、維普（2005-2010年）數(shù)據(jù)庫，以“頭孢哌酮鈉”或“頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉”、“雙硫侖樣反應(yīng)”為主題詞檢索頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)有關(guān)的文獻，剔除綜述性文獻及重復(fù)病例報告等，納入頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)的個案報道，共檢索到文獻74篇，涉及個案病例共98例。將納入統(tǒng)計分析的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)按患者性別及年齡分布、原患疾病情況、累及系統(tǒng)-器官分布、患者使用含醇制品情況、并用其他藥品的情況、反應(yīng)出現(xiàn)時間以及治療時間、再激發(fā)現(xiàn)象、用藥關(guān)聯(lián)性評價、治療與轉(zhuǎn)歸等分別進行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

98例患者中，男性85例，女性13例，年齡最小7個月，最大92歲。男女比例為9∶1，以男性居多，41～50歲的年齡組為發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)的高發(fā)人群（占30.61%），見表1。

表1 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)患者的年齡分布

2.2 原患疾病情況

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)的患者原患疾病分布（表2）。

2.3 累及系統(tǒng)-器官分布

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中主要累及全身反應(yīng)（29.49%），表現(xiàn)為全身乏力、盜汗、發(fā)熱、過敏性休克、寒戰(zhàn)、頭痛頭暈、感覺異樣、面色潮紅、藥物熱、水腫；心血管系統(tǒng)（27.24%），表現(xiàn)為心悸、胸悶、心慌、血壓降低；呼吸系統(tǒng)（14.42%），表現(xiàn)為呼吸困難、氣促、氣緊；胃腸道系統(tǒng)（12.82%），表現(xiàn)為惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉、便秘、腹痛、腸鳴音增加等（表3）。

表2 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)涉及原患疾病分布

2.4 患者使用含醇制品情況

98例病例中，除因同時使用含醇藥物 (氫化可的松、跌打酒)3例、服用藿香正氣液2例、使用乙醇消毒1例，使用含醇食物（酒心糖）1例外，其余均為飲酒引起的雙硫侖樣反應(yīng)。飲酒種類包括白酒、啤酒、紅酒與果酒等。

2.5 并用其他藥品致雙硫侖樣反應(yīng)

98例均為靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)，其中15例懷疑靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑引起雙硫侖樣反應(yīng)的同時并用了其他的藥品，其中3例是與甲硝唑注射液并用，2例與口服藿香正氣水并用，2例與口服頭孢克洛片并用，2例是由于同時外用含醇制劑（跌打酒、75%酒精）所引起的雙硫侖反應(yīng)。并用其他藥品致雙硫侖反應(yīng)所累及系統(tǒng)-器官主要是全身反應(yīng)，其次是心血管系統(tǒng)損害、呼吸系統(tǒng)損害等。見表5。

表3 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)累及系統(tǒng)-器官及主要臨床表現(xiàn)

表4 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)病例中飲酒量與相關(guān)檢查數(shù)據(jù)

2.6 反應(yīng)出現(xiàn)時間以及治療時間

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中，用藥期間或用藥后出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，1例相隔8小時后即出現(xiàn)雙硫侖反應(yīng)，2例相隔2小時后出現(xiàn)，其余均為1分鐘～1小時內(nèi)出現(xiàn)。98例患者中，對癥治療后，最快20分鐘癥狀達到緩解，最長1周時間痊愈，大部分在30分鐘～3小時能得到好轉(zhuǎn)。

2.7 再激發(fā)現(xiàn)象

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中有再激發(fā)現(xiàn)象者3例。如1例[2]35歲的患者，因急性化膿性扁桃體炎，給予患者靜脈滴注頭孢哌酮鈉3 g/日，2007年7月28日靜滴完畢無不良反應(yīng)，晚上與朋友就餐，飲啤酒約1瓶后，面部潮紅，四肢指(趾)間及面部發(fā)癢，口干，流淚，視物模糊，即停止飲酒，半小時后，感頭痛、眩暈、心悸、氣促、呼吸困難、惡心、嘔吐、心前區(qū)疼痛，急診入院。查體：體溫36.8℃，脈搏100次/m in，呼吸36次/min，血壓130/80mmHg，精神差，面部潮紅，呼吸急促，雙肺呼吸音粗糙、心音清晰、腹部體征正常，心電圖檢查II導(dǎo)聯(lián)、aVF導(dǎo)聯(lián)ST-T低平?；颊哂?007年8月3日，飲啤酒約400m L后再次出現(xiàn)面部潮紅，視物模糊，眩暈、全身乏力、心悸、暈厥，急診入院，急診心圖檢查：ST-T低平。給予對癥處理后，約2小時后逐漸緩解，次日康復(fù)出院。

表5 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑并用其他藥品致雙硫侖樣反應(yīng)

2.8 用藥關(guān)聯(lián)性評價

98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)中，除了15例同時并用其他藥品外，其余均肯定為單獨靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑引起雙硫侖樣反應(yīng)。

2.9 治療與轉(zhuǎn)歸

98例患者多采用地西泮注射液、多巴胺注射液、腎上腺素注射液、地塞米松注射液等加入葡萄糖液中靜滴或靜推，補液及利尿，并根據(jù)病情給予血管活性藥物治療等對癥治療。98例患者經(jīng)過治療后，34例患者痊愈，63例患者好轉(zhuǎn)，1例經(jīng)救治無效死亡[3]。

3 討論

3.1 頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)臨床特點分析

對上述98例頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)病例臨床特點分析可見：①臨床癥狀多為為全身反應(yīng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)等損害，表現(xiàn)為乏力、盜汗、面色潮紅、頭痛頭暈、心悸、胸悶、心慌、血壓降低、惡心、嘔吐等；臨床癥狀相關(guān)數(shù)據(jù)檢查多以低血壓、心電圖異常為主要表現(xiàn)。②大部分為靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑后飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)，發(fā)生時間多數(shù)在1分鐘～1小時內(nèi)出現(xiàn)，而治療時間大部分在30分鐘～3小時能得到好轉(zhuǎn)。③及時救治大多數(shù)預(yù)后良好，但也存在救治無效死亡的風(fēng)險。④有再激發(fā)現(xiàn)象，在靜脈滴注頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間因飲酒致雙硫侖樣反應(yīng)后，再次飲酒導(dǎo)致再次發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)。⑤雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)生以男性居多，多發(fā)生在40～50歲的年齡組。

3.2 雙硫侖反應(yīng)發(fā)生的機制與藥物構(gòu)效關(guān)系

雙硫侖是一種戒酒藥物，本身對機體不產(chǎn)生作用，但由于該藥抑制乙醛脫氫酶，服用該藥后即使少量飲酒，也會產(chǎn)生不適，使嗜酒者產(chǎn)生戒酒的念頭，故作為戒酒藥。一些藥物特別是某些頭孢類抗菌藥物，也可抑制乙醛脫氫酶，而導(dǎo)致雙硫侖相似反應(yīng)，臨床上統(tǒng)稱為雙硫侖反應(yīng)。在正常情況下，乙醇進入人體后，在肝臟內(nèi)乙醇脫氫酶的作用下氧化為乙醛，再經(jīng)過乙醛脫氫酶的作用氧化為乙酸，乙酸進入枸櫞酸循環(huán)，最后轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸己退?。而雙硫侖可抑制乙醛脫氫酶使乙醛不能氧化成乙酸，致使乙醛在體內(nèi)蓄積。頭孢哌酮可引起雙硫侖樣反應(yīng)，主要機制是其化學(xué)結(jié)構(gòu)存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的甲硫四氮唑側(cè)鏈，正是這一特性產(chǎn)生雙硫侖樣作用。當(dāng)患者飲酒前輸注含有甲硫四氮唑側(cè)鏈的頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間，將抑制肝臟線粒體內(nèi)的乙醛脫氫酶活性，使乙醛代謝受阻，導(dǎo)致體內(nèi)的乙醛蓄積，血中乙醛濃度升高，而出現(xiàn)雙硫侖樣反應(yīng)，嚴重者可有血壓下降，心率加速及心電圖ST-T段缺血改變[4]。

藥物分子結(jié)構(gòu)中母核7氨基頭孢烷酸(7ACA)環(huán)的3位上存在與雙硫侖分子結(jié)構(gòu)類似的甲硫四氮唑(硫代甲基四唑)活性基，可引起雙硫侖樣反應(yīng)。如頭孢哌酮、頭孢匹胺、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、頭孢孟多、拉氧頭孢、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢甲肟、頭孢尼西、頭孢替安、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢唑林、頭孢克肟、甲硝唑、替硝唑、呋喃唑酮(痢特靈)、氯霉素、酮康唑、灰黃霉素、磺脲類降糖藥如氯磺丙脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙雙胍、華法林、三氟拉嗪、妥拉蘇林、胰島素等。頭孢曲松、頭孢噻肟雖不具有甲硫氫唑側(cè)鏈，但頭孢曲松具有甲硫三嗪側(cè)鏈、頭孢噻肟具有氨基噻唑側(cè)鏈，也可引起此類反應(yīng)。使用上述藥物后飲酒(如白酒、紅酒、黃酒、啤酒)、服用含有乙醇的藥物，如糖漿類(棕色合劑、藿香正氣水、氫化可的松等)或酊劑，食用某些食物(如酒心巧克力、乳酪、動物肝臟、沙丁魚等富含酪胺、苯丙胺酸、色胺酸的食物和含乙醇的飲料)、乙醇外用(如乙醇擦浴、消毒)和作光量子治療等均可引起雙硫侖樣反應(yīng)[5-6]。

3.3 關(guān)于禁止飲酒的時間

在詳細說明用藥與飲酒時間關(guān)系的報道中，對于飲酒的時間文獻報道不一，多數(shù)認為服藥期間和服藥后5～7日內(nèi)，禁止飲酒。本次調(diào)查，除了1例于用藥前30分鐘、2例于用藥前2小時飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)外，用藥期間飲酒發(fā)生雙硫侖樣反應(yīng)（69例）約占全部病例的71.42%，停藥后飲酒（23例）約占全部病例的23.46%。停藥后飲酒引發(fā)反應(yīng)，大多停留在3～4日內(nèi)，但有2例分別在停藥后第8日飲酒發(fā)生反應(yīng)。提示應(yīng)注意這種差異，由于藥物在體內(nèi)的消除需要一定的時間，被抑制的乙醛脫氫酶恢復(fù)也需要一定的時間，因此應(yīng)告誡患者在用藥期間及停藥后10日內(nèi)避免飲酒或進食含乙醇的飲料、食物、藥物。對于有心血管疾病、肝功能異常（包括脂肪肝）、腎功能不全、年老體弱的患者應(yīng)尤為注意，因為他們出現(xiàn)反應(yīng)的程度往往更嚴重，持續(xù)時間更久。

4 建議

頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑致雙硫侖樣反應(yīng)發(fā)病急，臨床癥狀復(fù)雜，加之醫(yī)生對本病認識不足，缺乏抗菌藥與飲酒之間相互作用的知識或因詢問病史不詳細，對本病很容易誤診。對雙硫侖樣反應(yīng)的診斷，一般不難，應(yīng)用可致雙硫侖樣反應(yīng)的頭孢菌素等藥物的患者，如飲酒后出現(xiàn)上述癥狀和體征，應(yīng)考慮雙硫侖樣反應(yīng)的可能。但要注意與乙醇中毒、感染性疾病、心血管疾病等鑒別。本文患者所用藥物既往均無類似反應(yīng)，均在靜滴頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑期間內(nèi)飲酒(包括白酒、啤酒、含酒精的飲料和糖果)、口服、肌注或靜脈應(yīng)用含乙醇的藥品、用乙醇進行皮膚消毒或擦洗降溫后均可產(chǎn)生雙硫侖反應(yīng)，避免應(yīng)用后不再出現(xiàn)該反應(yīng)?；鶎俞t(yī)院已廣泛應(yīng)用頭孢類抗菌藥于臨床，臨床上應(yīng)該警惕。凡引起雙硫侖樣反應(yīng)的藥物，生產(chǎn)廠家應(yīng)在說明書、包裝瓶或盒的顯要位置注明或用顯色標志指出。同時，醫(yī)護人員在給患者使用頭孢類抗菌藥時，除仔細詢問過敏史外，還要警惕雙硫侖樣反應(yīng)的副作用，叮囑患者使用頭孢哌酮鈉及其酶抑制劑等抗菌藥治療期間及治療完10日內(nèi)應(yīng)避免飲酒或使用酒精類的藥品，從而有效預(yù)防嚴重的雙硫侖樣反應(yīng)的副作用，以免造成嚴重不良后果。

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