王瑞　溫速女　劉文林

[摘要] 心力衰竭發(fā)生時，機體啟動神經(jīng)體液機制進行代償，主要包括交感神經(jīng)增強和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，因此交感神經(jīng)系統(tǒng)與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。對于心力衰竭的治療，藥物及手術干預交感神經(jīng)的治療方法均有一定效果。本文著重從交感神經(jīng)與心衰發(fā)生、發(fā)展、治療的關系進行論述，以提高心力衰竭治療中對交感神經(jīng)與心力衰竭關系的認知。

[關鍵詞] 心力衰竭；交感神經(jīng)；研究進展

[中圖分類號] R541.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）04（b）-0021-05

Research progress on relationship between heart failure and sympathetic nerves

WANG Rui WEN Sunü LIU Wenlin YANG Chuli WU Xiaohuan LIU Qiang

Department of Traditional Chinese Medicine， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Guangdong Province， Zhanjiang 524001， China

[Abstract] When heart failure occurs， the body starts to compensate for the humoral mechanism of the nerves， including sympathetic enhancement and activation of the renin-angiotensin-aldosterone system. Therefore， the sympathetic nervous system and the occurrence and development of heart failure are closely linked. For the treatment of heart failure， treatment of drug and surgical treatment of sympathetic nerve have a certain effect. This article focuses on the relationship between sympathetic nerves and heart failure， development and treatment， to improve the treatment of heart failure on the relationship between sympathetic nerves and heart failure.

[Key words] Heart failure； Sympathetic nerves； Research progress

慢性充血性心力衰竭（以下簡稱“心衰”）為眾多心血管疾病的最終發(fā)展結(jié)果。目前對心衰的治療方法很多，但其發(fā)病率及病死率仍居高不下，說明仍有未被發(fā)現(xiàn)的因素影響著心衰的進展[1]。心衰發(fā)生時交感神經(jīng)興奮，患者血液中去甲腎上腺素（NE）水平升高，可使心肌應激性增強而有促心率失常的作用，因此心衰患者往往會發(fā)生惡性室性心律失常而導致心源性猝死。心血管功能受到體內(nèi)各種神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)，中樞神經(jīng)激素系統(tǒng)的激活與心血管中樞活動增強密切相關，并可以明顯改變外周交感神經(jīng)的活動。持續(xù)的交感神經(jīng)活動增強是心衰發(fā)生發(fā)展的重要原因[2]。因此降低交感神經(jīng)興奮性成為心衰治療研究的焦點之一。本文就交感神經(jīng)重構(gòu)與心衰的關系研究進展進行綜述。

1 交感神經(jīng)與心臟活動的關系

交感神經(jīng)是植物性神經(jīng)的一部分，由中樞部、交感干、神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)和神經(jīng)叢組成。中樞部位于脊髓胸段全長及腰髓1～3節(jié)段的灰質(zhì)側(cè)角。交感干位于脊柱兩側(cè)，由交感干神經(jīng)節(jié)和節(jié)間支連接而成，可分頸、胸、腰、骶和尾5部分。心臟交感神經(jīng)的節(jié)前神經(jīng)元位于脊髓第1～5胸段的中間外側(cè)柱，節(jié)后纖維來自脊椎旁的星狀神經(jīng)節(jié)或頸交感神經(jīng)節(jié)，調(diào)節(jié)心臟及其他內(nèi)臟器官的活動[3-6]。交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動比較廣泛，刺激交感神經(jīng)能引起腹腔內(nèi)臟及皮膚末梢血管收縮、心搏加強和加速、瞳孔散大、消化腺分泌減少、疲乏的肌肉工作能力增加等。交感神經(jīng)的活動主要保證人體緊張狀態(tài)時的生理需要。人體在正常情況下，功能相反的交感和副交感神經(jīng)處于相互平衡制約中[7]。當機體處于緊張活動狀態(tài)時，交感神經(jīng)活動起著主要作用。

交感神經(jīng)和迷走神經(jīng)共同支配著心臟，但是交感神經(jīng)的分布相較于迷走神經(jīng)更豐富。心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維位于脊髓1～5胸段的中間外側(cè)柱，節(jié)后纖維分布于心房，過房室溝分布在心室肌表面的心外膜層，并和冠狀動脈伴行穿過心室壁向下支配心內(nèi)膜[8]。

兩側(cè)交感神經(jīng)對心臟各部的支配并不均勻，心房內(nèi)的交感神經(jīng)纖維分布多于心室，且右側(cè)分布比左側(cè)更豐富。右側(cè)交感神經(jīng)主要影響心率，主要分布于心臟右側(cè)和心室前壁。左側(cè)交感神經(jīng)主要影響心肌收縮力，主要分布于心臟左側(cè)和心室后壁。

心臟交感神經(jīng)主要通過釋放神經(jīng)遞質(zhì)和心臟中相應的受體結(jié)合來調(diào)控心臟。交感神經(jīng)末梢與心肌形成突觸聯(lián)系，釋放NE，NE與突觸后膜β受體（心肌有β1、β2受體，以β1受體為主，特別是心室肌中，β1受體占β受體總數(shù)的75%以上）[9-10]。結(jié)合后引起β受體構(gòu)型發(fā)生變化，激活細胞內(nèi)興奮型G蛋白（Gs）-腺苷酸環(huán)化酶（AC）信息傳遞系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP激活蛋白激酶A（PKA），通過對L-型Ca2+通道的磷酸化作用使細胞膜對Ca2+的通透性增大，引起Ca2+內(nèi)流增加產(chǎn)生正性變力效應。

2 交感神經(jīng)激活與心衰

對心衰患者的心房和心室組織檢測發(fā)現(xiàn)其NE濃度非常低，交感神經(jīng)末梢腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，其結(jié)果是對交感神經(jīng)系統(tǒng)觸發(fā)反應遲鈍[11]。心衰時交感神經(jīng)被激活，其中心臟交感神經(jīng)末梢分泌大量NE，但神經(jīng)系統(tǒng)對NE的重攝取減少，此時心臟組織中的NE含量是升高的，持續(xù)高濃度的NE可表現(xiàn)出心肌毒性作用，導致心肌細胞凋亡、腎上腺素能受體發(fā)生改變；但長時間分泌增加，生成和重攝取減少最終導致心臟組織中NE水平下降[12-13]。

心衰時交感神經(jīng)激活可刺激心臟心肌收縮力增強，但是交感神經(jīng)的過度激活可導致β受體途徑發(fā)生明顯變化，主要表現(xiàn)為β1受體密度降低或功能性脫偶聯(lián)，β受體激酶活性升高，抑制性G蛋白（Gi）上調(diào)，AC活性降低和cAMP生成減少；β2受體減敏；β3受體密度升高，一氧化氮（NO）和環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）生成增多[14]。

SNS過度激活在心衰的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用，并且與心衰患者病情惡化密切相關。在心衰發(fā)生的早期，SNS的激活對心功能的代償和維持是有利的，但是，血流動力學和神經(jīng)-體液因素的紊亂伴隨著心衰的發(fā)展開始出現(xiàn)，如SNS興奮性持續(xù)增高，醛固酮、血管緊張素Ⅱ等體液因子增多，最終導致水鈉潴留、心肌重構(gòu)和失代償性心衰。心衰時心房感受器和動脈壓力感受器反射性地引起交感神經(jīng)興奮性增強，腎上腺髓質(zhì)和交感神經(jīng)末梢釋放大量腎上腺素和NE進入血液，血漿兒茶酚胺（CA）水平明顯升高，它通過加快心率，改變心臟的節(jié)律性，增加心臟負荷，下調(diào)β-腎上腺素受體數(shù)目、上調(diào)β-抑制蛋白和β-腎上腺素受體激酶等直接的心臟毒性作用，使心功能進一步惡化，惡化的心功能與交感神經(jīng)系統(tǒng)激活形成惡性循環(huán)，最終導致患者死亡[15-16]。因此，阻止交感神經(jīng)的過度激活對心衰的治療具有重要意義。

3 交感神經(jīng)重構(gòu)與心衰

心臟交感神經(jīng)極易因缺血發(fā)生缺血性損傷，在損傷后神經(jīng)纖維會進行十分活躍的修復，造成交感神經(jīng)的形態(tài)與功能學的重構(gòu)；心衰時，由于心肌壞死、纖維瘢痕形成等原因，缺血灶中心處心肌將出現(xiàn)交感神經(jīng)去支配現(xiàn)象，而缺血灶周圍心肌出現(xiàn)交感神經(jīng)高支配現(xiàn)象，即神經(jīng)纖維在心肌損傷處分布明顯較少，而在損傷處周圍的心肌中分布明顯增多[2]。與此相應，局部NE水平也會出現(xiàn)明顯差異。這種顯著的NE濃度梯度會導致心肌的復極、興奮過程出現(xiàn)明顯差異，引起心肌電生理特征的不均一改變及顯著的復極離散，從而增加區(qū)域間電生理的異質(zhì)性。這種由交感神經(jīng)重構(gòu)導致的結(jié)構(gòu)和電生理的不均一性共同構(gòu)成了折返環(huán)和觸發(fā)激動的基礎，最終導致了致命性的室速及室顫的發(fā)生，臨床上心衰患者往往發(fā)生惡性心律失常而發(fā)生心源性猝死。因此，如能通過早期干預使心臟交感神經(jīng)再生達到合適的平衡狀態(tài)，可能對預防心衰后的心律失常和猝死具有十分重要的臨床意義。

4 干預交感神經(jīng)的治療

4.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑可減少心臟交感神經(jīng)末梢NE的釋放，降低血漿NE濃度[21]，有效地抑制交感神經(jīng)過度激活，從而對心臟產(chǎn)生有利影響，主要有：避免心肌受兒茶酚胺的直接損傷；使β受體密度增加，恢復交感神經(jīng)對衰竭心臟的支配作用；間接阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；降低心率，緩解心肌張力，改善心肌順應性，減少心肌氧耗。近些年許多臨床試驗結(jié)果肯定了β受體阻滯劑在心衰治療中的地位，而且β受體阻滯劑對高危心衰患者的療效優(yōu)于低危患者[17-19]。COMET試驗比較了美托洛爾和卡維地洛對心力衰竭的療效，發(fā)現(xiàn)同選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾相比，α、β受體阻滯劑卡維地洛能更好地降低患者的總死亡率和心血管病死亡率[20]。這也許提示交感腎上腺素系統(tǒng)阻斷得越全面，收益可能會越大。

目前，有關β受體阻滯劑在心衰治療中的作用機制仍不完全明確，但是隨著我們對心衰病理生理機制認識的深入，對此的了解也定會越來越清楚。

β受體阻滯劑對心衰的作用是毫無疑問的，但不是所有的β受體阻滯劑都可以用于治療心衰。目前可用于治療心衰的β受體阻滯劑只有比索洛爾、卡維地洛和美托洛爾三種。BEST試驗[22]證實β受體阻滯劑布新洛爾可引起過度的交感神經(jīng)阻滯，反而使死亡率增加。雖然COPERNICUS研究[23]表明對于嚴重心力衰竭患者而言β受體阻滯劑同樣能明顯降低死亡率，改善運動耐力，提高生活質(zhì)量。但要注意在試驗中患者的心衰癥狀得到控制以后才給予β受體阻滯劑治療，因此開始應用β阻滯劑時應該是非常謹慎的。

心衰時交感神經(jīng)活性增強在某些情況下是必須的，以保證心臟的泵血功能，β受體阻滯劑抑制交感神經(jīng)的作用是短暫而可逆的，它可以被交感神經(jīng)末梢釋放的NE所拮抗，從而保證了交感神經(jīng)興奮性適時升高；而如莫索尼啶等單純抑制交感神經(jīng)活性的藥物對交感神經(jīng)的抑制作用則是不可逆的，所以不能保證交感神經(jīng)興奮性的適時增高，因此導致了其在心衰患者中應用的不良結(jié)果[24]。因此，心衰治療中保留適度的交感神經(jīng)活性對于維持心衰患者的心功能是十分重要的。

4.2 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活可增加交感神經(jīng)興奮性，促進交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元神經(jīng)遞質(zhì)的釋放；降低突觸前膜對遞質(zhì)的重攝取，促進交感神經(jīng)末梢NE的合成；促進腎上腺髓質(zhì)釋放兒茶酚胺，從而增加外周血管阻力。ACEI藥物為臨床常用的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑，它可以通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)而達到降低交感神經(jīng)興奮性的作用，同時，可抑制NE的釋放，減少心臟組織中過多NE產(chǎn)生的心肌毒性作用，臨床治療心衰患者時常將ACEI藥物與β受體阻滯劑聯(lián)合應用。

有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以明顯改善心衰的交感神經(jīng)去支配現(xiàn)象，對犬快速起搏心衰模型終止起搏，應用ACEI，可發(fā)現(xiàn)心臟交感神經(jīng)支配可恢復，心功能改善[23]。

4.3 胸段硬膜外阻滯麻醉（thoracic epidural anesthesia，TEA）

TEA是一種麻醉學技術，應用對感覺和運動神經(jīng)影響較小的低濃度局麻藥選擇性地阻滯交感神經(jīng)。它通過直接阻滯支配心臟的交感神經(jīng)節(jié)前纖維傳導，減少節(jié)后纖維兒茶酚胺的釋放，降低心血管反應，所以對心衰患者有治療作用。應用TEA治療心衰，能顯著提高心衰患者的心臟功能，且能逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)。Kock等[26]對冠心病心衰患者給予TEA治療，治療后發(fā)現(xiàn)患者室壁運動異常明顯改善，心功能有顯著提高。

心衰時SNS對心臟的激動作用比其他器官更為優(yōu)先和強力，這也可部分解釋應用TEA治療心衰的有效性。心衰時心臟交感神經(jīng)激活，NE合成、釋放增加，使神經(jīng)生長因子（NGF）合成減少，心臟交感神經(jīng)失支配。TEA可以阻滯心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維傳導，使交感神經(jīng)末梢釋放的NE減少，對NE的重攝取增強，降低了NE的流失；還可以阻滯周圍的小血管擴張，減少回心血流量，降低外周血管阻力，使心臟的前后負荷同時降低；心臟交感神經(jīng)阻滯后，心率減慢，心肌收縮力降低，心肌氧耗量減少，心功能得以改善。同時NE釋放減少可以使心肌中NGF蛋白和mRNA增加，使心臟交感神經(jīng)失支配進度減緩，從而影響交感神經(jīng)重構(gòu)[24]。

在急性心衰時，ACEI無法快速發(fā)揮作用，而β受體阻滯劑又有使用禁忌，TEA則能為這類患者的搶救爭取寶貴的時間。對心衰患者行TEA后可迅速緩解患者心悸、氣短等癥狀，它起效快，且無β受體阻滯劑的負性肌力作用。TEA為常用的麻醉學技術，便于臨床推廣，因此有望在重度心力衰竭而常規(guī)內(nèi)科治療無效時廣泛應用。

與β受體阻滯劑相比，TEA對心臟交感神經(jīng)的阻滯作用從理論上來說更直接、徹底，也更迅速。但是，從整個心衰病程來看，它的遠期療效和對患者預后的影響尚需長期的、大樣本的臨床實驗來驗證。

4.4 星狀神經(jīng)節(jié)阻滯療法（stellate ganglion block，SGB）

星狀神經(jīng)節(jié)是支配頭面部、頸部、上胸和上肢的主要交感神經(jīng)節(jié)，它由第7、8頸交感神經(jīng)節(jié)（頸下交感神經(jīng)節(jié)）與第1胸交感神經(jīng)節(jié)融合而成，又稱頸胸交感神經(jīng)節(jié)，位于頸部血管鞘的后方，被疏松的蜂窩組織和脂肪組織所包裹。SGB是將局麻藥注入頸部含星狀神經(jīng)節(jié)的疏松結(jié)締組織內(nèi)，阻滯交感神經(jīng)的方法。支配心臟的交感神經(jīng)起于脊髓胸1～5灰質(zhì)側(cè)角神經(jīng)元，在頸上、頸中神經(jīng)節(jié)、星狀神經(jīng)節(jié)換元后，通過節(jié)后神經(jīng)纖維支配心臟。

同樣是交感神經(jīng)節(jié)阻滯，但與硬膜外阻滯相比，SGB血流動力學改變較小，操作較簡單，危險性更小。Mullenheim等[27]在動物實驗中研究顯示，即使在心衰期SGB對血液動力學的改變都很小，證明了SGB的安全性。Lobato等[28]臨床研究顯示，心臟的收縮和舒張功能在進行右側(cè)SGB后顯著改變；而進行左側(cè)SGB后心臟的整體和局部收縮功能沒有改變，雖然等容舒張時間延長了，但沒有顯著性差異。

4.5 去腎臟交感神經(jīng)術（renal sympathetic denervation，RDN）

RDN是指以各種手段選擇性地損毀腎交感神經(jīng)纖維，降低全身交感神經(jīng)興奮性以治療疾病的方法。RDN幾年前被認為對頑固性高血壓的治療有著光明的前景，盡管SYMPLICITY-HTN-3試驗的陰性結(jié)果讓許多人大感失望，但是也有人對該實驗提出許多置疑，很多人依舊看好RDN的前景。目前，人們已經(jīng)開始關注RDN在慢性腎臟病、充血性心力衰竭、交感神經(jīng)介導的心律失常、阻塞性睡眠呼吸暫停、多囊卵巢綜合征等以交感神經(jīng)興奮性增加為特點的疾病中的應用。

雖然知道RDN可以通過降低全身交感神經(jīng)興奮性來對心衰患者產(chǎn)生治療作用，但其中的詳細機制仍不甚明了，多個動物實驗觀察到去腎神經(jīng)對心功能的有益作用，如提高左心室射血分數(shù)、減輕心肌纖維化、減輕左心室肥厚等，這些變化可能涉及了鈣離子通路和神經(jīng)內(nèi)分泌代謝的改善。

當前階段，關于RDN對心衰患者治療效果的臨床報道較少，但是目前已知有幾個專門針對左心室射血分數(shù)正常心衰患者的隨機對照臨床試驗正在進行中，如 DIASTOLE（NCT01583681）和RDT-PEF（NCT 01840059）等，我們期待這些實驗結(jié)果對RDN的臨床應用的推廣能有所幫助[29]。

RDN治療以交感神經(jīng)興奮性增高為病理生理基礎的疾病具有相當堅實的理論依據(jù)，但是，目前關于RDN對心衰有效性的研究還只是處于初步探索階段，還沒有長期的、大樣本的臨床試驗數(shù)據(jù)[30]。RDN是否能夠改變心衰的疾病進程，仍有待大規(guī)模、長期、以死亡率為終點的隨機對照研究來驗證。

綜上所述，心衰的發(fā)生、發(fā)展與SNS密切相關，SNS過度激活可引發(fā)一系列心臟病理生理變化，導致心功能惡化，最終形成惡性循環(huán)，致人死亡；心衰患者心臟交感神經(jīng)重構(gòu)可引起心肌電生理的異質(zhì)性，導致心律失常、猝死的發(fā)生。因此，對心衰與SNS之間的聯(lián)系的探索對臨床治療心衰患者具有重要意義。目前，通過干預交感神經(jīng)治療心衰的許多方法仍處于初步探索階段，缺乏長期的、大樣本的隨機對照實驗的驗證，但是隨著基礎研究的深入以及臨床研究的開展，我們有理由相信這些治療方法將會給廣大心衰患者帶來福音。

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（收稿日期：2017-10-24 本文編輯：張瑜杰）